Artificial ligand binding within the HIF2alpha PAS-B domain of the HIF2 transcription factor

doi:10.1073/pnas.0808092106

.2009年1月13日；106(2):450-5.

doi:10.1073/pnas.0808092106。 Epub 2009年1月7日。

HIF2转录因子HIF2α-PAS-B结构域内的人工配体结合

托马斯·谢尔曼¹, 戴安娜·汤姆奇克, 米沙·马基乌斯, 严国, 理查德·布鲁克, 凯文·加德纳

附属公司

PMID： 19129502
预防性维修识别码：项目经理2626723
内政部： 10.1073/pnas.0808092106

HIF2转录因子HIF2α-PAS-B结构域内的人工配体结合

托马斯·谢尔曼等。美国国家科学院程序. 2009.

.2009年1月13日；106(2):450-5.

doi:10.1073/pnas.08092106。 Epub 2009年1月7日。

作者

托马斯·谢尔曼¹, 戴安娜·汤姆奇克, 米沙·马基乌斯, 严国, 理查德·布鲁克, 凯文·加德纳

附属

¹德克萨斯大学西南医学中心生物化学和药理学系，地址：5323 Harry Hines Boulevard，Dallas，TX 75390，USA。

PMID： 19129502
预防性维修识别码：项目经理2626723
内政部： 10.1073/pnas.0808092106

摘要

低氧诱导因子（HIF）基本螺旋环螺旋Per-aryl碳氢化合物受体核转运体（ARNT）-Sim（bHLH-PAS）转录因子是后生动物感知和响应局部氧浓度降低的保守分子机制的主要调节因子。在人类，HIF对于实体肿瘤的持续生长和转移至关重要。在这里，我们描述了由HIF2转录因子的HIF2α和ARNT亚基的C末端PAS结构域形成的异二聚体的晶体结构，无论是在没有人工配体的情况下还是在有人工配体存在的情况下。出乎意料的是，HIF2alpha PAS-B结构域包含一个大的内腔，可容纳小分子筛上识别的配体。将这些配体之一与HIF2αPAS-B结合可调节HIF2 alpha:ARNT PAS-B异二聚体的体外亲和力。鉴于PAS结构域在形成活性HIF异二聚体中的重要作用，这些结果表明目前在内源性和临床环境中调节HIF2活性的配体介导机制尚未明确。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
HIF2 PAS-B*异二聚体的结构特征。(A类)高亲和力HIF2αPAS-B*（绿色）和ARNT PAS-B+（蓝色）异二聚体的晶体结构，包括稳定PAS-Bx蛋白异二聚物（棒状）和内结合H的侧链₂O分子（红色球体）。(B类)8个有序的内部结合水分子的位置（红色网格，F类_o（o）−F类_c（c）忽略HIF2αPAS-B*腔（灰色透明表面）内的4.0σ等高线贴图。红色星号（*）表示蛋白酶可获得的R330残基的位置。

**图2。**
HIF2αPAS-B配体复合物的表征。(A类)THS-044化学结构和¹⁵N个/¹其与HIF2αPAS-B配合物的H HSQC光谱，证明了核磁共振慢交换动力学。重叠光谱包括200μM¹⁵N-HIF2αPAS-B在不存在（黑色）和存在50μM（蓝色）和200μM（红色）THS-044的情况下。(B类)野生型HIF2αPAS-B结构域和THS-044的等温滴定量热法。(C类)结合THS-044的有限胰蛋白酶蛋白水解*（上部）*和未链接(下部)野生型HIF2αPAS-B。全长未切割蛋白质由开放三角形表示，而在R330处蛋白质水解产生的大片段由填充三角形表示。标有星号（*）的蛋白质带对应于14.4kDa分子量标记。(天)²THS-044-bound中观察到的H交换保护因子*（上部）*和未链接(下部)HIF2αPAS-B条表示β链（蓝色）和α螺旋（红色）二级结构的位置。绿色星号表示由于光谱峰值重叠而忽略数据的位置，黑色星号表示给定保护系数为下限的位置，因为我们在20小时的测量时间尺度上没有观察到显著的交换。

**图3。**
THS-044与HIF2αPAS-B*配合物的结构。THS-044（灰色棒）占据apo-HIF2αPAS-B*内腔（透明灰色表面）。该结构中的HIF2αPAS-B*HI回路未建模（虚线）。为清晰起见，ARNT PAS-B*未显示。

**图4。**
THS-044对野生型HIF2 PAS-B异二聚体的部分体外破坏。(A类)制备PAS-B异二聚体NMR样品，最终浓度为100μM¹⁵N-ARNT PAS-B和300μM未标记HIF2αPAS-B。¹⁵N个/¹在0-500μM THS-044（紫色到红色梯度）存在下收集H HSQC光谱，并与100μM单体的参考光谱进行比较¹⁵N-ARNT PAS-B（黑色）。箭头表示¹⁵THS-044与HIF2αPAS-B结合引起的N-ARNT PAS-B化学位移变化(B类)通过监测200μM的峰值强度评估野生型PAS-B异二聚体破坏¹⁵N-ARNT PAS-B存在0–800μM HIF2αPAS-B，且不存在（开圈）和存在100μM过量THS-044（填充圈）。误差条报告了在¹⁵N个/¹H HSQC光谱。

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