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.2009年1月；20(1):8-15.
doi:10.1016/j.tem.2008.10.001。 Epub 2008年11月18日。

通过翻译后修饰实现核受体辅活化子的多重调节

韩桑军（Sang Jun Han） 1, 大卫·M·洛纳德, 伯特·W·奥马利
附属公司
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通过翻译后修饰实现核受体辅活化子的多重调节

韩桑军（Sang Jun Han）等。 内分泌代谢趋势. 2009年1月.

摘要

核受体（NR）辅活化子被NRs招募到DNA中，增强NR依赖的基因转录。为了获得具有有限数量辅激活子的NR介导的基因调控的复杂性，辅激活子分子特性通过翻译后修饰（PTM）动态调节以响应外部刺激。PTM除了可以调节辅活化因子与转录因子和其他辅活化因子的分子相互作用外，还可以调节它们的细胞位置、蛋白质稳定性、构象和酶活性。因此，PTM对辅活化子分子特性的动态调节允许NR依赖性基因表达的复杂性，并影响NR介导的生理过程的调节。这篇综述集中于我们对辅激活物PTM如何影响NR介导的基因转录的理解以及它们的生物学相关性的最新进展。

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数字

图1
图1。翻译后修饰（PTM）对SRC-3分子性质的动态调控
（a） 分子相互作用的调节。为了激活核受体（NR）介导的基因转录，SRC-3被征募到NR靶基因启动子区域，与其他辅激活物复合物如p300和辅激活物相关的精氨酸甲基转移酶1（CARM1）形成预启动转录复合物。然而，转录后，CARM1的甲基转移酶活性被激活为甲基化SRC-3（精氨酸-1171残基）和p300。甲基化的SRC-3失去与CARM1的相互作用亲和力，从SRC-3/CARM1复合物中分离出来。（b） SRC-3亚细胞再分配的调节。SRC-3的酪氨酸-87、丝氨酸-857和丝氨酸-860残基通过表皮生长因子（EGF）信号途径磷酸化，触发SRC-3进入细胞核的亚细胞运输，从而激活SRC-3介导的基因转录。（c） 类固醇受体辅活化因子-3（SRC-3）稳定性的调节。在雌二醇存在下，SRC-3的丝氨酸-505被糖原合成酶激酶3β（GSK3β）以雌激素受体（ER）依赖性方式磷酸化。磷酸化SRC-3的赖氨酸-732和-786残基被F-box和WD重复序列域包含7α（Fbw7α）依次单-双肽化，以超激活ER-依赖性基因转录。最终，当多泛素链达到泛素的~4-5+添加量时，功能性SRC-3将被蛋白酶体降解。与GSK3β相反，蛋白激酶Cζ介导的SRC-3磷酸化通过中断与20S蛋白酶体的相互作用来防止SRC-3降解。（d） 构象变化的调节。在Ser/Thr-Pro处SRC-3磷酸化后，Pin-1识别磷酸化的SRC-3以诱导构象变化，从而增加其与CBP的相互亲和力，从而实现NR介导的高效基因转录。
图2
图2。PGC-1α的组织特异性翻译后修饰程序对葡萄糖代谢的调节
（a） 肝脏。（i） 高血糖水平激活了氨基酸合成（GCN）5活性的一般控制，使PPARγ辅活化子-1（PGC-1）α乙酰化，从活性同源启动子转移到（ii）含有受体相互作用阻遏蛋白140（RIP140）的核病灶。因此，PGC-1α介导的糖异生被PGC-1β的乙酰化抑制。（iii）然而，饥饿或热量限制条件会增加肝脏中激活的沉默信息调节器2/sirtuin 1（SIRT1）水平。活化的SIRT1去乙酰化PGC-1α，使其从非活性核焦点逃逸并返回同源启动子。通过这种方式，通过去乙酰化改变PGC-1α的位置可以诱导葡萄糖异生以应对饥饿。（b） 肌肉。（i） 体育锻炼会增加AMP与ATP的比值，并激活5'AMP活化的蛋白激酶（AMPK）活性。（ii）活化的AMPK快速磷酸化丝氨酸-177和-538处的PGC-1α，以允许其招募到PGC-1 a启动子区域。（iii）通过磷酸化改变PGC-1α属性的相互作用，增加PGC-1βmRNA的表达，升高PGC-1γ水平，增加葡萄糖摄取。
图2
图2。PGC-1α的组织特异性翻译后修饰程序对葡萄糖代谢的调节
（a） 肝脏。（i） 高血糖水平激活了氨基酸合成（GCN）5活性的一般控制，使PPARγ辅活化子-1（PGC-1）α乙酰化，从活性同源启动子转移到（ii）含有受体相互作用阻遏蛋白140（RIP140）的核病灶。因此，PGC-1α介导的糖异生被PGC-1β的乙酰化抑制。（iii）然而，饥饿或热量限制条件会增加肝脏中激活的沉默信息调节器2/sirtuin 1（SIRT1）水平。活化的SIRT1去乙酰化PGC-1α，使其从非活性核焦点逃逸并返回同源启动子。通过这种方式，通过去乙酰化改变PGC-1α的位置可以诱导葡萄糖异生以应对饥饿。（b） 肌肉。（i） 体育锻炼会增加AMP与ATP的比值，并激活5'AMP活化的蛋白激酶（AMPK）活性。（ii）活化的AMPK快速磷酸化丝氨酸-177和-538处的PGC-1α，以允许其招募到PGC-1 a启动子区域。（iii）通过磷酸化改变PGC-1α属性的相互作用，增加PGC-1βmRNA的表达，升高PGC-1γ水平，增加葡萄糖摄取。
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