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家族性肌萎缩侧索硬化症患者TARDBP（TDP-43）的新突变

尼古拉·卢瑟福等。 公共科学图书馆-基因. .

摘要

TAR DNA-结合蛋白43（TDP-43）已被确定为肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶泛素内含物变性（FTLD-U）的主要疾病蛋白，定义了一类新的神经退行性疾病：TDP-43蛋白病。最近在家族性和散发性ALS患者中报道了编码TDP-43（TARDBP）基因的第一个致病性突变，支持TDP-43在神经退行性变中的直接作用。在本研究中，我们报告了TARDBP中两个新的和一个已知的突变的鉴定和功能分析，这些突变是我们在296名患有与TDP-43组织病理学相关的可变神经退行性疾病的患者中进行广泛突变分析的结果。在92例家族性ALS患者（3.3%）的分析中，发现TARDBP第6外显子（p.M337V、p.N345K和p.I383V）存在三种不同的杂合错义突变，而在24例散发性ALS或180例其他TDP-43阳性神经退行性疾病患者中未检测到突变。825名对照组和652名其他散发性ALS患者排除了p.M337V、p.N345K和p.I383V的存在。这三种突变都会影响TDP-43 C末端的高度保守氨基酸残基，已知其参与蛋白质相互作用。ALS患者细胞系中TDP-43的生化分析显示，与对照细胞系相比，caspase裂解片段（包括约25kDa片段）显著增加。我们的发现支持TARDBP突变是ALS的病因。基于突变的特定C端位置和较小C端片段的积累，我们推测TARDBP突变可能通过新的蛋白质相互作用或TDP-43片段的细胞内积累导致细胞凋亡而导致毒性功能获得。

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数字

图1
图1。发现错义突变TARDBP公司家族性ALS患者。
（A） 三名携带ALS的先证者的家族史TARDBP公司突变。黑色符号代表ALS患者；白色符号代表未受影响的个体。根据NINDS人类遗传学资源中心DNA和细胞系库提供的家族史数据构建谱系(http://ccr.coriell.org/ninds). 个人的生存/死亡状态未知。箭头表示先证者。ALS症状的发病年龄和TARDBP公司识别出的突变包括在每个先证者的下方。（B） 在每个家庭的先证者样本中观察到的DNA序列痕迹。观察到的单碱基取代和预测的氨基酸变化显示在每个色谱图下面。cDNA编号根据最大值TARDBP公司转录本（NM_007375.3）并从翻译起始密码子开始。蛋白质编号与最大的TDP-43亚型（NP_031401.1）有关。
图2
图2。年迄今为止发现的突变概述TARDBP公司.
7的示意图概述TARDBP公司外显子显示深蓝色的编码区和浅蓝色的非编码区（顶部）。根据最大亚型NP_031401.1（中间）的蛋白质编号显示了具有保守结构域位置的TDP-43蛋白质结构。蛋白质序列比对显示TDP-43（底部）的C末端区域具有很强的保守性。彩色方框表示在散发性（橙色）和家族性（红色）ALS患者中发现的已知和新TDP-43突变的位置。本研究中发现的TDP-43突变有下划线。橙色和红色线条TARDBP公司该基因和TDP-43蛋白指示突变的大致位置。RRM=RNA识别基序。
图3
图3。小鼠淋巴母细胞系TDP-43的生化分析TARDBP公司突变携带者。
3例家族性ALS患者淋巴母细胞系蛋白裂解物的Western blot分析TARDBP公司突变（p.M337V、p.N345K和p.I383V），2名ALS患者（1名和2名）TARDBP公司突变和5名健康对照个体（对照1-5）。在来源于TARDBP公司突变携带者和散发性ALS患者在用蛋白酶体抑制剂MG-132处理过的洗涤剂不溶性组分中观察到TDP-43蛋白的两个较小的C末端片段积聚，分别约为35和25 kDa。在来自对照个体的淋巴母细胞系中，35kDa片段的水平明显较低，而25kDa碎片大多无法检测到。将可溶性部分的膜重新制成β-肌动蛋白膜，以监测蛋白质负荷。
图4
图4。蛋白酶体抑制增加TDP-43的蛋白水解裂解。
蛋白酶体抑制剂PSI（10µM，24小时）和泛酶抑制剂Z-VAD-FMK（100µM、24小时）分别或联合治疗的H4神经胶质瘤细胞的Western blot分析。PSI治疗显示TDP-43片段（35和25 kDa）的蛋白水解裂解增加，caspase-3活性增加。泛酶抑制剂治疗抑制了PSI诱导的TDP-43裂解和caspase-3活性。在PSI治疗后，HSP70水平升高，并且在泛酶抑制剂的存在下HSP70的水平保持不变。在3个独立的实验中也得到了类似的结果。
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