Molecular basis of the regulation of Beclin 1-dependent autophagy by the gamma-herpesvirus 68 Bcl-2 homolog M11

doi:10.4161/auto.6803

.2008年11月；4(8):989-97.

doi:10.4161/auto.6803。 Epub 2008年11月18日。

γ-疱疹病毒68 Bcl-2同源物M11调控Beclin 1依赖性自噬的分子基础

桑吉塔·辛哈¹, 克里斯托弗·L·科尔伯特, 尼尔斯·贝克尔, 魏永杰, 贝斯·莱文

附属公司

PMID： 18797192
预防性维修识别码：项目经理2755179
内政部： 10.4161/自动6803

γ-疱疹病毒68 Bcl-2同源物M11调控Beclin 1依赖性自噬的分子基础

桑吉塔·辛哈等。自噬. 2008年11月.

.2008年11月；4(8):989-97.

doi:10.4161/auto.6803。 Epub 2008年11月18日。

作者

桑吉塔·辛哈¹, 克里斯托弗·科尔伯特, 尼尔斯·贝克尔, 魏永杰, 贝斯·莱文

隶属关系

¹德克萨斯大学西南医学中心内科，美国德克萨斯州达拉斯75390-9113。sangita.sinha@utsouthwestern.edu

PMID： 18797192
预防性维修识别码：项目经理2755179
内政部： 10.4161/自动6803

勘误表in

自噬。2009年2月；5(2):284

摘要

γ-疱疹病毒（Gamma-Herpesvirus，gammaHVs），包括重要的人类病原体，如爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein Barr virus）、卡波西肉瘤相关HV和小鼠γ-HV68，编码抗凋亡细胞Bcl-2（cBcl-2）的同源物，以促进病毒复制和发病。这些蛋白质在病毒感染中发挥作用的确切分子细节尚不清楚。自噬是一种溶酶体降解途径，可通过cBcl-2s与关键自噬效应器Beclin 1的相互作用而被抑制，也可通过gammaHV Bcl-2被抑制。在这里，我们使用生物化学和结构方法研究了gammaHV68 M11-Beclin 1相互作用的原子细节。我们表明，Beclin 1 BH3结构域是与M11和其他Bcl-2结合的主要决定因素，该结构域在M11上的疏水沟槽中结合，这让人联想到不同BH3结构区与其他Bcl-2s的结合。出乎意料的是，Beclin 1 BH3域之外但与之相邻的区域也有助于这种相互作用。我们发现M11与Beclin 1的结合强度高于KSHV Bcl-2或cBcl-2。此外，M11对不同BH3结构域的差异亲和力是由每个相互作用的原子细节的细微但显著的变化引起的。与我们的结构分析一致，我们发现Beclin 1残基L116和F123以及M11残基对G86+R87和Y60+L74是M11与Beclin 2结合并下调自噬所必需的。因此，我们的结果表明，M11通过一种机制抑制自噬，该机制涉及M11疏水表面凹槽中Beclin 1 BH3结构域的结合。

PubMed免责声明

数字

图1
Beclin 1 BH3域绑定到M11或Bcl-X_L（左）Beclin 1 BH3结构域呈青色，而残基与M11或Bcl-X结合_L（左）以原子细节显示。所有的分子图形都是以重叠的方向呈现的，并且是用PYMOL程序准备的(http://www.pymol.org). M11和Bcl-X的分子表面_L（左）由原子型氧红、氮蓝、硫绿和碳灰着色。（A）与Beclin 1 BH3结构域相互作用的M11残基被标记。（B） Beclin 1 BH3域。与M11结合的残留物被标记。Beclin 1 BH3结构域与（C）M11和（D）Bcl-X的相互作用_L（左）参与结合Bcl-X的额外Beclin 1残基_L（左）已标记。（E和F）（E）M11和（F）Bcl-X的自由（洋红色）和Beclin 1-束缚态（灰色）之间的构象变化_L（左）对于M11，二级结构元素被标记，构象的大规模变化用箭头表示。

图2
M11残基受来自（A）Beclin 1（B）Bad和（C）Bax的选定BH3结构域的结合影响。每个上部面板都显示重叠¹H（H）/¹⁵N个HSQC光谱，红色轮廓对应于apo-M11的光谱，黑色轮廓对应于绑定到BH3域的M11光谱。中间和下部面板以灰色显示M11分子表面，深灰色表示未分配主链的残基¹H和¹⁵N化学位移，洋红显示受BH3结构域结合影响的残留物。中间面板显示分子表面的方向与图1相同，而在下部面板中，分子相对于中间面板绕Y轴旋转180°。

图3
Flag表位标记的Beclin 1构建体与HA标记的M11构建体在COS7细胞中的共免疫沉淀。

图4
M11-Beclin 1相互作用对于M11下调自噬至关重要。（A） cBcl-2、KSHV Bcl-2，γHV68 M11和M11突变体在MCF7中的表达。*贝克林1*细胞。（B） MCF7中GFP-LC3染色的代表性图像。*贝克林1*细胞与GFP-LC3和所示质粒共转染。（C） GFP-阳性MCF7百分比的光镜定量。*贝克林1*带有离散点状突起的细胞，与GFP-LC3和Bcl-2同源物或突变体共同转染，显示在x轴下方。（D） GFP-阳性MCF7中每个细胞离散GFP-LC3点数量的光镜定量。*贝克林1*与GFP-LC3和Bcl-2同源物或突变体共同转染的细胞显示在x轴下方。（E）在MCF7细胞中表达标记的wt和突变的Beclin 1。Wt M11在与M11质粒共转染的细胞中以均匀水平表达。（F）转染GFP-LC3和所示质粒的MCF7细胞中GFP-LC2染色的代表性图像。（G） x轴下方显示的GFP-LC3、wt M11和Beclin 1或Beclin 2突变体共同转染的GFP-阳性MCF7细胞百分比的光镜定量。（H）对GFP-阳性MCF7细胞中与GFP-LC3、wt M11和Beclin 1或Beclin 2突变体共转染的每细胞离散GFP-LC3puncta数量进行光学显微镜定量，如下x轴所示。对于（C–F），显示的结果代表平均值±S.E.M。在三个独立实验中获得了类似的结果。

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