Inhibition of arginase activity enhances inflammation in mice with allergic airway disease, in association with increases in protein S-nitrosylation and tyrosine nitration

doi:10.4049/jimmunol.181.6.4255

。2008年9月15日；181(6):4255-64.

doi:10.4049/jimmunol.1816.4255。

精氨酸酶活性的抑制增强了过敏性气道疾病小鼠的炎症反应，与蛋白质S-亚硝化和酪氨酸硝化增加有关

卡琳娜·克鲁斯¹, 安妮克·兰伯特, 杰西卡·赖斯, 大卫·卡萨哈拉, 马修·波因特, 查尔斯·欧文, 伦纳德·K·A·伦德布拉德, 瑞安·诺顿, 阿尔伯特·范德弗利特, Yvonne M W Janssen-Heininger女士

附属机构

PMID： 18768883
预防性维修识别码：项目经理2892856
内政部： 10.4049/jimmunol.181.6.4255

精氨酸酶活性的抑制增强了过敏性气道疾病小鼠的炎症反应，与蛋白质S-亚硝化和酪氨酸硝化增加有关

卡琳娜·克鲁斯等。免疫学杂志。 2008。

。2008年9月15日；181(6):4255-64.

doi:10.4049/jimmunol.181.6.4255。

作者

卡琳娜·克鲁斯¹, 安妮克·兰伯特, 杰西卡·赖斯, 大卫·卡萨哈拉, 马修·波因特, 查尔斯·G·欧文, 伦纳德·K·A·伦德布拉德, 瑞安·诺顿, 阿尔伯特·范德弗利特, Yvonne M W Janssen-Heininger女士

附属

¹美国弗吉尼亚州伯灵顿佛蒙特大学病理学系，邮编：05405。

PMID： 18768883
预防性维修识别码：项目经理2892856
内政部： 10.4049/jimmunol.181.6.4255

摘要

哮喘的肺部炎症是由NF-kappaB的活性调控的。NO和NO合成酶（NOS）活性是炎症的重要调节因子。一氧化氮合酶底物左旋精氨酸的可用性是控制一氧化氮合酶活性的机制之一。精氨酸酶也使用左旋精精氨酸作为底物，在哮喘小鼠模型中精氨酸蛋白酶-1的表达被高度诱导。因为我们之前描述过精氨酸酶影响NOx含量并干扰肺上皮细胞中NF-kappaB的激活，本研究的目的是研究精氨酸酶抑制对NO生物利用度的影响，以及在过敏性气道疾病小鼠模型中对NF-kappaB活化和炎症的影响。精氨酸酶抑制剂BEC（S-（2-硼乙基）-l-半胱氨酸）的施用降低了精氨酸活性并导致NO稳态的改变，这反映在炎症小鼠肺部S-亚硝基化和硝化蛋白的增加。与我们的预期相反，BEC增强了血管周围和细支气管周围的肺部炎症、粘液化生、NF-kappaB DNA结合以及NF-kampaB驱动的趋化因子基因CCL20和KC的mRNA表达，并导致气道高反应性进一步增加。这些结果表明，对精氨酸酶活性的抑制可能通过改变NO稳态，增强了与过敏性气道疾病相关的各种参数。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露：作者没有经济利益冲突。

数字

图1
精氨酸酶抑制剂BEC对OVA诱导的炎症和精氨酸活性的影响。A类用多克隆抗体和Alexa Fluor-568（红色）二级偶联物分析石蜡包埋肺切片中精氨酸酶I蛋白的表达。用Sytox Green（绿色）对细胞核进行复染。图像以×200的放大倍数呈现。B类，评估在服用BEC 24或48小时后从对照小鼠（Alum/OVA）或过敏性炎症小鼠（OVA/OVA）BAL收集的细胞中的精氨酸酶活性。*，第页与OVA/OVA组相比，使用方差分析<0.05。C类，在不含我-精氨酸或存在100、250或500 mM时我-精氨酸*，第页与假手术组相比，ANOVA值<0.05。天，对服用PBS或BEC的对照小鼠（Alum/OVA）或过敏性炎症小鼠（OVA/OVA）BAL液中的差异细胞计数进行评估。E类，通过ELISA分析用PBS或BEC处理的OVA对未敏化和致敏小鼠血浆中的OVA特异性IgE。*，第页<0.05使用学生的t吨与OVA/OVA组进行比较。值为校正后的平均OD±SEM）n个=每组4-5只小鼠。

图2
精氨酸酶抑制剂BEC增强OVA致敏和激发小鼠的支气管周围和血管周围炎症。通过对肺气道石蜡包埋切片进行染色来评估肺组织病理学(A类)和脉管系统(C类). 支气管周围组织学评分(B类)和血管周围炎症(天)，放大X200.*，第页<0.05是学生的t吨与OVA/OVA组进行比较。E类，使用强迫振荡侵入性力学评估气道高反应性（40，41）。所示为测量气流不均匀性或组织阻力的呼吸力学（参数G）和测量气道闭合/弹性（参数H），以响应50 mg/ml的乙酰甲胆碱剂量。牛顿阻力（R）参数不受BEC影响（数据未显示）。*，第页方差分析表明，<0.05表示与OVA/OVA组相比，峰值反应存在差异。#，第页方差分析表明，<0.05表示与OVA/OVA组相比，峰值反应时间存在差异。的左段x个-轴代表两次测量，在乙酰甲胆碱剂量为50 mg/ml之前相隔10 s。数据代表了在n个=每组4-8只小鼠。

图3
评估用OVA致敏和激发并接受PBS或BEC治疗的小鼠肺组织中的粘液化生、IL-13和CLCA3基因表达。A类，石蜡包埋肺的代表性切片，使用周期性酸性希夫试剂染色，在放大×200倍的条件下观察气道中的粘液生成细胞。B类由两名独立的盲法观察者对气道的周期性酸性希夫反应性程度进行评分，并记录平均得分。从肺部收集RNA，逆转录，并分析IL-13(C类)和CLCA3(天). 用定量PCR分析总肺cDNA，并将数据归一化为看家基因，β-肌动蛋白。数据表示为平均相对表达式±SEMn个=每组4至8只小鼠。*，第页<0.05由学生决定t吨与OVA/OVA组进行比较。

图4
NF评估-κB活化和NF表达-κ在接受PBS或BEC的小鼠中用OVA致敏和激发后，肺匀浆中的B依赖性炎症基因。制备粉碎肺的核提取物以评估NF-κB DNA通过EMSA结合。A类，显示了包含RelA和p50的DNA结合复合物。图像下方显示了密度定量的结果，并表示为Alum/OVA组PBS对照标准化的折叠增加±SEM。从肺部收集RNA，逆转录，并分析炎症细胞因子KC(B类)和CCL20(C类). 通过定量PCR分析总肺cDNA，并将数据归一化为看家基因HPRT。数据表示为平均相对表达式±SEMn个=每组4-5只小鼠。*，第页<0.05（学生）t吨与OVA/OVA组进行比较。

图5
BEC对NOx和*S公司*-非致敏小鼠和OVA致敏和攻击小鼠的亚硝化蛋白。BAL中的NOx（亚硝酸盐、亚硝基硫醇、RSNOs和亚硝胺/亚硝基血红素、RNNOs）(A类)或肺匀浆(B类)用化学发光法进行评价。注入等量样品，并将所得值归一化为蛋白质含量。在这两项分析中，NOx含量的测定使用*S公司*-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）作为标准。数值为平均值±SEMn个=每组4-5只小鼠。*，第页与各PBS对照组相比，<0.01 ANOVA。*S公司*-在肺部石蜡切片中检测到亚硝化蛋白(C类)通过“生物素开关”检测小鼠，如*材料和方法*（红色，*S公司*-亚硝基化蛋白），细胞核用Sytox Green复染，放大倍数为×200。

图6
精氨酸酶抑制剂BEC对OVA致敏和激发小鼠的硝化蛋白和iNOS蛋白水平的影响。石蜡包埋肺切片用于检测硝化蛋白(A类)通过抗硝基酪氨酸单克隆抗体和与Alexa Fluor-568（红色）偶联的次级抗体，放大×200。Nuclei用Sytox Green复染。硝基酪氨酸(B类)或iNOS(C类)分别使用小鼠单克隆抗硝基酪氨酸或抗iNOS在来自小鼠肺的匀浆中检测，并用HRP缀合的二级Ab探测。β-肌动蛋白被用作硝基酪氨酸蛋白印迹的负荷控制。密度评估结果显示在硝基酪氨酸蛋白印迹下方，并表示为Alum/OVA组PBS对照标准化的倍数增加±SEM。数据为平均值±SEMn个=每组4-5只小鼠。*，第页<0.01（按学生）t吨测试。

图7
提出了描述精氨酸酶抑制剂BEC改变NO稳态从而导致气道炎症和高反应性增加的潜在机制的方案。

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