Cytokine-mediated inhibition of fibrillar amyloid-beta peptide degradation by human mononuclear phagocytes

doi:10.4049/jimmunol.181.6.3877

.2008年9月15日；181(6):3877-86.

doi:10.4049/jimmunol.181.6.3877。

细胞因子介导的人单核吞噬细胞对纤维状淀粉样β肽降解的抑制

山本正司¹, 清田富美, 香农·M·沃尔什, 刘佳诺, 乔纳森·基普尼斯, 池州市Tsuneya Ikezu

附属公司

PMID： 18768842
预防性维修识别码： PMC2603577型
内政部： 10.4049/jimmunol.181.6.3877

细胞因子介导的人单核吞噬细胞对纤维状淀粉样β肽降解的抑制

山本正司等。免疫学杂志. 2008.

.2008年9月15日；181(6):3877-86.

doi:10.4049/jimmunol.181.6.3877。

作者

山本正司¹, 清田富美, 香农·M·沃尔什, 刘建诺, 乔纳森·基普尼斯, 池州市Tsuneya Ikezu

附属

¹内布拉斯加州大学医学中心神经病毒学和神经退行性疾病中心药理学和实验神经科学系，奥马哈，NE 68198-5880，美国。

PMID： 18768842
预防性维修识别码： PMC2603577型
内政部： 10.4049/jimmunol.181.6.3877

摘要

AD动物模型和患者的疫苗治疗强烈表明，大脑单核吞噬细胞在免疫介导的大脑淀粉样β肽（Abeta）清除中发挥积极作用。虽然巨噬细胞对Abeta的摄取可由促炎和抗炎细胞因子调节，但它们对巨噬细胞介导的Abeta降解的影响尚不清楚。为了更好地理解这种降解机制，我们使用原代培养的人类单核细胞衍生巨噬细胞（MDM）和小胶质细胞，通过对纤维和低聚物（125）I-Abeta40和Abeta42的脉冲相分析，检查促炎细胞因子和抗炎细胞因子是否影响Abeta的降解。MDM和小胶质细胞对原纤维Abeta40和Abeta42的初始摄取为40%，其降解在120小时内饱和，而低聚Abeta的初始摄取小于0.5%，降解在24小时内饱和。IFN-γ通过抑制降解增加了原纤维Abeta40和Abeta42的细胞内滞留，而IL-4、IL-10和TGF-β1，而不是IL-13和IL-27，促进了降解。MDM中Abeta纤维降解对溶酶体和胰岛素降解酶抑制剂敏感，但对蛋白酶体和neprilysin抑制剂不敏感。IFN-γ和TNF-α直接降低胰岛素降解酶和伴侣分子（热休克蛋白70和热休克同源蛋白70）的表达，这些分子参与聚集蛋白的重折叠。MDM与活化但非幼稚T细胞的共培养抑制了MDM中的Abeta降解，这种降解被中和Abs对抗促炎细胞因子的组合部分阻断。这些数据表明，促炎性细胞因子抑制MDM中Abeta降解，而选择性抗炎和调节性细胞因子拮抗这些作用。

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数字

**图1。骨髓源性巨噬细胞AcLDL和Aβ吞噬功能**
A类Aβ40原纤维（左）和低聚物（右）的AFM图像。比例尺，500纳米。*B–F类*，MDM（50万个细胞/孔，96 well板）与¹²⁵I-AcLDL公司(B类),¹²⁵I-Aβ40原纤维(C类),¹²⁵I-Aβ42原纤维(D类),¹²⁵I-Aβ40低聚物(E类)或¹²⁵I-Aβ42低聚物(F类)用于脉冲标记。培养1小时后，用新鲜培养基在37°C下培养细胞0–120小时。在每个时间点，细胞内（黑色方形）、TCA-可溶性（浅灰色三角形；降解形式）和TCA-沉淀（深灰色倒三角形；完整形式）部分¹²⁵I-AcLDL，¹²⁵I-Aβ40或¹²⁵计算培养基中的I-Aβ42，并将其表示为每个时间点所有组分的总计数百分比。插入（英寸）E类和F类是0-8小时之间的高放大区域。*GH公司*，人小胶质细胞（100000个细胞/孔，48周板）与¹²⁵I-Aβ40原纤维(*G公司*)或¹²⁵I-Aβ42原纤维(*H（H）*)，然后执行与MDM相同的步骤。

**图2。促炎细胞因子对Aβ降解的影响**
MDM公司(*A–F*)或小胶质细胞(*G–L*)被脉冲标记为聚集¹²⁵I-Aβ40(*A–C、G–I*)或¹²⁵I-Aβ42(*D–F*,*J–L型*)在有或无人IFN-γ和TNF-α组合的情况下，用新鲜组织培养基培养120小时（所有细胞因子最终浓度为10 ng/ml）。追踪后，收集总细胞裂解物并进行γ计数，γ计数代表细胞内¹²⁵I-Aβ保留(*A、 D、G、J*)，细胞外TCA-可溶性¹²⁵I-Aβ(*B、 E、H、K*)和不溶物¹²⁵I-Aβ组分(*C、 F、I、L*)由γ计数器收集并计数。每个分数表示为总百分比¹²⁵I-Aβ（每组各分数之和）。*，**，***表示ANOVA和Newman-Keuls测定的与对照MDM或小胶质细胞组（开放柱）相比p<0.05、0.01、0.001事后（post-hoc）.未注明。；无统计学差异。

**图3。抗炎细胞因子对Aβ降解的影响**
*A–C*，MDM被脉冲标记为聚集¹²⁵I-Aβ40，在存在或不存在人IL-4、IL-10、IL-13、IL-27和TGF-β1（所有细胞因子在最后10 ng/ml时）的情况下，用新鲜组织培养基培养120小时。*D–I型*，MDM被脉冲标记为聚集¹²⁵I-Aβ40(*D–F*)或¹²⁵I-Aβ42(*G–H（G–H）*)，并在存在或不存在人IL-4、IL-10和TGF-β1的组合（所有细胞因子最终为10ng/ml）的情况下，用新鲜组织培养基追赶120小时。追踪后，收集总细胞裂解物并进行γ计数，γ计数代表细胞内¹²⁵I-Aβ保留(*A、 D、G*)，细胞外TCA可溶性¹²⁵I-Aβ(*B、 E、H*)和不溶物¹²⁵I-Aβ组分(*C、 F、I*)由γ计数器收集并计数。每个分数表示为总百分比¹²⁵I-Aβ（每组各分数之和）。*，**，***根据ANOVA和Newman-Keuls事后分析确定，与对照MDM组（开放柱）相比，表示p<0.05、0.01、0.001。

**图4。MDM中Aβ聚集体的共焦成像**
将原代培养的MDM与1μM丝状菌Aβ40孵育1小时，用组织培养基培养5天，并通过器官标记物/酶进行免疫荧光共焦显微镜成像(*A–G、O–U*，红色）和抗Aβ抗体(*H–N型*，单克隆或多克隆，绿色）。*O–U，*中相应图像的合并图像*A–G*和*O–U型*箭头表示两种颜色之间的共同局部染色。原始放大倍数：400倍。LAMP1，溶酶体膜糖蛋白1（溶酶体标志物）；石斑鱼类；胰岛素降解酶；20S（20S蛋白酶体标记）；HSP70、热休克蛋白70（伴侣分子，攻击性标记物）；M6P-R，甘露糖-6-磷酸受体（晚-内体标记物）；波形蛋白（丝间标记物）；COPI，外壳蛋白I（顺高尔基标记物）。

**图5。溶酶体和IDE抑制剂抑制Aβ降解**
MDM用纤维脉冲标记¹²⁵I-Aβ40，在存在或不存在活化T细胞（500000个细胞/孔）、氯喹（50μM）、杆菌肽（1 mg/ml）、乳胱氨酸（5μM）或硫丙嗪（10μM）的情况下，用新鲜组织培养基培养120小时。细胞内¹²⁵I-Aβ保留(A类)，细胞外TCA-可溶性¹²⁵I-Aβ(B类)和不溶物¹²⁵I-Aβ组分(C类)通过γ计数器收集和计数。每个分数表示为总百分比¹²⁵I-Aβ（每组各分数的总和）。**根据ANOVA和Newman-Keuls事后分析确定，与对照MDM组（开放柱）相比，p<0.01。

**图6。IFN-γ和TNF-α联合刺激减少IDE和伴侣分子**
A类用小鼠IFN-γ（10 ng/ml）和TNF-α（10 ng/ml）刺激120小时，从人MDM（2,00000个细胞/孔）中提取细胞裂解物（20μg/lane），进行SDS-PAGE和免疫印迹，并用抗IDE（1:6000）、抗HSC70（1:3000）、抗热休克蛋白70（1:100000）或抗β-肌动蛋白（1:5000000）抗体进行免疫印迹。*B–D类*，IDE中A免疫反应带的定量(B类)，HSC70(C类)和HSP70(D类). I+T；IFN-γ和TNF-α治疗组。波段强度通过台风成像系统（Amersham Pharmacia Biotech）进行量化，用β-肌动蛋白波段强度进行归一化，并以β-肌动蛋白比率表示。*根据Student’s，与对照组相比，p<0.01吨-测试。

**图7。共培养的活化T细胞抑制巨噬细胞中Aβ的降解**
A类，原代培养的人MDM（500000个细胞/孔）用纤维脉冲标记¹²⁵I-Aβ40（200000 cpm/孔）培养1小时，并在0.3×10的温度下，在有无幼稚（na-T）或活化T细胞（ac-T）的情况下，用新鲜组织培养基培养120小时⁶（0.3m）或1×10⁶Transwell嵌件中的电池（1m）(A类). 追踪后，收集总细胞裂解物并进行γ计数，这表示细胞内¹²⁵I-Aβ保留（开放柱）。组织培养基经过10%TCA沉淀，以分离细胞外TCA可溶性¹²⁵I-Aβ（虚线柱）和不溶物¹²⁵I-Aβ（封闭柱）。每个分数以总百分比表示¹²⁵I-Aβ（每组各分数之和）。*，#，或+表示与对照MDM组相比，p<0.05，其分数与ANOVA和Newman-Keuls测定的分数相同*事后安排。B–D类*，Aβ降解的时间过程研究。¹²⁵I-Aβ40脉冲标记MDM与1×10共培养⁶将原始或活化T细胞插入Transwell中72小时和120小时。B类，细胞内滞留。C类，TCA-可溶细胞外部分。D类，TCA-不溶性细胞外部分。*表示在双向方差分析和Bonferroni后验确定的同一时间点，与对照组或幼稚T细胞共培养MDM组相比p<0.001。

**图8。前炎性细胞因子中和抗体对Aβ降解的影响**
用纤维脉冲标记人MDM¹²⁵I-Aβ40培养1小时，并在有、无或有抗IFN-γ（αIFN-γ）、抗TNF-α（αTNF-γ）、反CD40L（αCD40L）和对照小鼠IgG（Con-IgG，均来自R&D Systems，最终浓度为1μg/ml）的情况下，用含有（第2-10列）或不含（第1-14列）活化T细胞（ac T）的新鲜组织培养基培养120小时。细胞内¹²⁵I-Aβ保留(A类)，细胞外TCA-可溶性¹²⁵I-Aβ(B类)和不溶物¹²⁵I-Aβ组分(C类)通过γ计数器收集和计数。每个分数表示为总百分比¹²⁵I-Aβ（每组各分数的总和）。*或#表示与对照MDM组（第1列）或通过ANOVA和Newman-Keuls事后测定的具有活化T细胞的MDM（第2列）相比p＜0.05。

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