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.2008年9月9日；105(36):13544-9.
doi:10.1073/pnas.0800041105。 Epub 2008年9月3日。

抑制mTORC1通路抑制ApcDelta716小鼠肠息肉形成并降低死亡率

藤下裕久 1, 青木Koji, 海蒂A巷, 青木正弘, Makoto M Taketo先生
附属公司

抑制mTORC1通路抑制ApcDelta716小鼠肠息肉形成并降低死亡率

藤下裕久等。 美国国家科学院程序. .

摘要

雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过mTOR复合物1（mTORC1）调节细胞生长，其激活与许多人类癌症有关。然而，mTORC1在胃肠道肿瘤中的地位尚未完全确定。我们发现，Apc（Delta716）杂合突变小鼠（人类家族性腺瘤性息肉病模型）的肠息肉中，mTORC1通路随着mTOR蛋白表达的增加而激活。用RAD001（依维莫司）治疗8周可抑制这些息肉中的mTORC1活性，并抑制腺瘤细胞的增殖和肿瘤血管生成，这不仅显著减少息肉的数量，还显著减小息肉的大小。结肠癌细胞系中β-连环蛋白的敲除降低了mTOR水平，从而抑制了mTORC1信号传导。这些结果表明，Wnt信号通过mTOR水平的增加促进了mTORC1的激活，并且这种激活在肠息肉的形成和生长中起着重要作用。事实上，长期RAD001治疗显著降低了Apc（Delta716）小鼠的死亡率。因此，我们认为mTOR抑制剂可能对Wnt信号激活的结肠腺瘤和癌症的治疗和预防有效。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
mTOR信号通路的激活Apc公司Δ716小鼠息肉。(一)正常回肠粘膜和息肉中Ser-235/236磷酸化S6（p-S6）和总S6的Western blot分析Apc公司Δ716鼠标。已知COX-2在息肉中表达，但在正常组织中很少表达，可以作为良好制备息肉样品的对照。COX-1在正常组织和息肉中组成性表达。(B类和C类)免疫染色第页-肠息肉中的S6(B类)和正常回肠(C类)的Apc公司Δ716鼠标。(B嵌入)子场放大4倍。(D类)正常回肠黏膜和息肉中p-S6的蛋白质印迹分析Apc公司Δ716用安慰剂或RAD001治疗的小鼠。小鼠口服安慰剂（Pla）或RAD001，剂量为10 mg/kg[RAD（3d）]，为期3天。(电子和F类)安慰剂或RAD001治疗的肠息肉中p-S6的免疫染色Apc公司Δ716鼠标。（比例尺：B类250微米；C类,电子、和F类，200μm）
图2。
图2。
RAD001抑制息肉形成，对Apc公司Δ716鼠标。(一)RAD001治疗方案示意图。小鼠每天接受一次RAD001治疗，持续8周。(B类)每只老鼠的息肉数量(地下一层)肠息肉的大小分布(地下二层)和每个大小息肉数量的百分比(地下三层)英寸Apc公司Δ716用RAD001治疗的小鼠。(C类)小肠息肉的外观。箭头表示佩耶的补丁。十二指肠，十二指肠：空肠；伊勒，回肠。(D类)小肠解剖显微照片。(电子)息肉的横切面（如所示D类)沿着虚线剪。安慰剂的H&E染色(上部)和RAD001治疗的息肉(下部). （比例尺：200μm）(F类)卡普兰-迈耶图显示Apc公司Δ716服用安慰剂的小鼠(n个=10，黑色）；RAD001，3毫克/千克(n个=9，红色）；和RAD001，10 mg/kg(n个=10，蓝色）。
图3。
图3。
RAD001减弱腺瘤细胞的生长，但不诱导细胞凋亡。(一)胎盘治疗的BrdU标记小肠腺瘤上皮的照片(左侧)和RAD001-处理(赖特)Apc公司Δ716鼠标。(B类)安慰剂治疗组和RAD001治疗组小肠正常粘膜和息肉的BrdU标记指数Apc公司Δ716老鼠。(C类)安慰剂治疗的小肠息肉TUNEL检测照片(左侧)和RAD001-处理(赖特)Apc公司Δ716鼠标。(D类)安慰剂和RAD001治疗的正常小肠粘膜和息肉的凋亡指数Apc公司Δ716老鼠。(电子)正常回肠和息肉细胞周期蛋白E和A的Western blot分析Apc公司Δ716用安慰剂或RAD001（10 mg/kg）治疗小鼠3天或8周。（比例尺：一和C类，50微米）
图4。
图4。
RAD001治疗抑制息肉的血管生成Apc公司Δ716鼠标。(一)胎盘治疗的小肠息肉腔侧血管性血友病因子（vWF）的免疫染色(左侧)和RAD001-处理(赖特)Apc公司Δ716鼠标。(B类)安慰剂组和RAD001组的微血管密度（MVD）Apc公司Δ716老鼠。(C类)小肠息肉管腔侧VEGF的免疫染色(赖特)和正常回肠(左侧)安慰剂治疗的(上部)和RAD001-处理(下部)Apc公司Δ716鼠标。(D类)正常隐窝绒毛中p-S6（绿色）和CD31（红色）的免疫荧光和小肠息肉管腔侧的免疫荧光Apc公司Δ716小鼠小肠息肉管腔侧的免疫荧光Apc公司Δ716用RAD001处理小鼠1周(左侧到赖特). 细胞核用DAPI染色。白色箭头表示双阳性细胞。（比例尺：一和C类，50微米）（放大倍数，D类：窝和绒毛，×200；息肉，×400。）
图5。
图5。
Wnt信号正向调节mTOR蛋白表达。(一)正常回肠粘膜（N）和息肉（p）中mTOR、p-S6和S6的Western blot分析Apc公司Δ716鼠标。β-肌动蛋白显示为负载控制。(B类)抗β-catenin siRNA处理的SW480细胞mTOR的Western blot分析。转染40 nM干扰RNA或40 nMβ-catenin siRNA 72 h后制备样品(CTNNB1公司siRNA-1）。β-连环蛋白siRNA可显著抑制β-连环素的表达。(C类)两种不同序列的抗β-catenin的siRNA，CTNNB1公司siRNA-1（40 nM）和CTNNB1公司siRNA-2（40 nM）用于转染。转染72小时后制备样品。(D类)mTOR的免疫荧光(左侧)和β-连环蛋白(居中)在用40 nM干扰RNA处理的SW480细胞中(上部)或抗β-catenin的siRNA(下部). (赖特)mTOR（绿色）和β-catenin（红色）的合并图像。细胞核用DAPI染色。（放大倍数：×400。）
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