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.2008年8月；9(8):641-52.
doi:10.2174/1389450008785132376。

丰富的机会——C1领域作为药物开发的目标

P M布隆伯格 1, N科迪, 东北勒温, D杨, G Czifra公司, Y Pu公司, M L桃子色, V E马尔克斯
附属公司
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丰富的机会——C1领域作为药物开发的目标

P M布隆伯格等人。 当前药物目标. 2008年8月.

摘要

蛋白激酶C和相关类别的信号蛋白的二酰基甘油响应性C1结构域代表了药物开发的极具吸引力的靶标。由C1结构域调节的信号功能是细胞控制的核心，因此影响许多病理状况。我们对二酰基甘油信号通路的理解为干预这些通路治疗癌症和其他疾病提供了极大的信心。针对这些信号蛋白的多种化合物，包括针对C1结构域的化合物，目前正在临床试验中，为这些靶点提供了有力的验证。对C1结构域的结构和功能的广泛理解，加上对配体-C1结构域相互作用的分子细节的详细了解，为合理和半合理的药物设计提供了坚实的基础。最后，导致配体-C1结构域相互作用的因素的复杂性为操纵选择性提供了大量机会；事实上，已经鉴定出具有显著选择性的化合物。

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数字

图1
图1
佛波醇13-醋酸盐与PKC三角洲C1b结构域之间的配合物的结构。A） PKCδC1b结构域结合间隙内佛波醇12,13-二丁酸的相互作用。B） C1b结构域、佛波酯和脂质双层之间的三元络合物（摘自[83]）。
图2
图2
含有C1结构域的蛋白质的结构。PS，假底物结构域；TD，跨膜结构域；PH，plekstrin同源结构域；SH2，Src同源2结构域；Rac-GAP、Rac-GTPase激活蛋白结构域；REM、Ras交换基序；鸟嘌呤核苷酸交换因子；CC，卷曲-线圈域；CH，柠檬酸同源结构域；PBD，p21 GTPase结合域
图3
图3
不同配体导致中国仓鼠卵巢细胞PKCδ的差异性膜移位。表达GFP-PKCδ的细胞在1 uM配体处理后通过共焦显微镜成像。12-脱氧佛波醇13-十四烷酸酯是一种促肿瘤佛波醇衍生物，而其更亲水的类似物12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯是一种促肿瘤抑制剂（来自[78]）。
图4
图4
C1域之间的曲面多样性。C1结构域均显示在相同的相对方向上，结合间隙位于前上方。标准化一致憎水性等级来自[119]。
图5
图5
佛波酯、苔藓抑制素、DAG和DAG-内酯的结构比较。手性中心以紫色显示。DAG-内酯代表构象受限的DAG类似物（改编自[107]）。
图6
图6
DAG-内酯在C1结构域结合间隙中的选择性取向（来自[98]）。
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