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.2008年8月；9(8):614-25.
doi:10.2174/138945008785132411。

蛋白激酶C的生与死

克里斯汀·古尔德 1, 亚历山大·牛顿
附属公司
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蛋白激酶C的生与死

克里斯汀·古尔德等。 当前药物目标. 2008年8月.

摘要

蛋白激酶C（PKC）是一个激酶家族，在许多细胞功能中发挥着不同的作用，尤其是增殖、分化和细胞生存。PKC通过磷酸化进行处理，并通过辅因子结合和亚细胞定位进行调节。关于调节PKC成熟、激活和信号传递的分子机制，已有大量详细信息。然而，从全球角度和同工酶特异性差异来看，关于信号如何终止的信息较少。为了在治疗上靶向PKC，已经开发了各种ATP-竞争性抑制剂，但这种方法存在特异性问题。开发PKC新型特异性治疗药物的一种可能的新方法是以酶的信号终止途径为靶点。这篇综述的重点是在理解PKC信号如何终止以及当前药物治疗以及从最近对各种PKC结构和下调途径的阐明中获得的信息如何用于开发PKC的新型特异性治疗药物方面的新进展。

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图（1）
图（1）
PKC家族成员的域组成。一个，三类PKC同工酶的一级结构：常规、新型和非典型。调控部分包含辅因子结合模块：假底物（绿色）；为所有PKC结合磷脂酰丝氨酸的C1A和C1B结构域（橙色），为传统和新型PKC结合二酰甘油/佛波酯；结合阴离子脂质和钙的C2结构域（黄色）2+对于传统PKC；和PB1结构域（蓝色），用作非典型PKC的蛋白质：蛋白质相互作用模块。辅因子结合的要求如右图所示：PS，磷脂酰丝氨酸；DG，二酰甘油；和钙2+催化部分包含具有活化环磷酸化位点（粉红色圆圈）的保守激酶结构域（青色）和包含两个保守磷酸化位点的C末端尾部：转基序和疏水基序（粉红色圆环；注意，对于非典型PKC，谷氨酸占据疏水基序）。磷酸化位点的编号代表左侧下划线的PKC同工酶。B类，PKCδ的C1B结构域（橙色）与结合佛波醇（紫色）的带状图，PKCβII的C2结构域（黄色）与结合钙的带状图2+（粉红色）和磷酸化PKCβII（蓝色）的激酶结构域，在三个保守的磷酸化位点具有磷酸盐：激活环（粉红色）、转向基序（橙色）和疏水基序（绿色）[12,20,147]。（改编自[2,23]）
图（2）
图（2）
显示PKC生命周期的模型。当新合成PKC时，酶以开放式构象与底物结合腔中释放的假底物（绿色）松散地栓系在膜上，C末端暴露以允许上游激酶PDK-1结合（最左侧）。PDK1磷酸化激活环并从C末端释放。一旦C末端游离，PKC就可以通过分子内机制在C末端磷酸化位点进行自我磷酸化。一旦PKC被磷酸化处理，它就会被释放到细胞溶质中，并保持在一种不活跃的构象中，假底物被放置在底物结合腔中（图的中间）。引起脂质水解并产生第二信使Ca的信号2+和二酰甘油，导致PKC从胞浆转移到膜。钙的结合2+和二酰甘油分别作用于C1（橙色）和C2（黄色）结构域，提供能量从活性位点释放假底物并允许下游信号传导。在这种开放的活性构象中，PKC容易被磷酸酶（如PHLPP（红圈））脱磷酸化，然后以泛素化和降解为目标。然而，分子伴侣Hsp70（黄圈）可以结合去磷酸化的转基序并稳定PKC；这允许它重新磷酸化并重新进入有能力的信号酶池。
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