New insights into form and function of fibronectin splice variants

doi:10.1002/path.2388

审查

.2008年9月；216(1):1-14.

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纤维连接蛋白剪接变异体形式和功能的新见解

E S白色¹, F E巴拉勒, A F鼠

附属公司

PMID： 18680111
预防性维修识别码：项目经理4630009
内政部： 10.1002/路径2388

审查

纤维连接蛋白剪接变异体形式和功能的新见解

E S白色等。病理学杂志. 2008年9月.

.2008年9月；216(1):1-14.

doi:10.1002/path.2388。

作者

E S白色¹, F E Baralle公司, A F鼠

附属

¹密歇根大学医学院内科，肺和危重病护理医学部，美国密歇根州安阿伯。

PMID： 18680111
预防性维修识别码：项目经理4630009
内政部： 10.1002/路径2388

摘要

细胞外基质（ECM）是一种高度动态的结构，它不仅为结缔组织内的细胞提供了物理框架，而且通过其组成和施加机械力的能力，为发育、组织内稳态和基本细胞功能传递指导性信号。除了蛋白聚糖和透明质酸外，组织的ECM还由一些蛋白质组成，其中大多数是在前体mRNA选择性剪接后生成的。然而，在大多数情况下，这些蛋白质亚型的确切功能仍不清楚。纤维结合蛋白（FN）是ECM的主要成分之一，也是通过选择性剪接产生的蛋白质家族中最著名的例子之一，在人类中至少有20种不同的亚型。在过去几年中，随着关键工程小鼠菌株的基本开发，在阐明交替剪接FN亚型的功能方面取得了相当大的进展。在这里，我们总结了FN基因中具有靶向突变的小鼠菌株的表型，这可能导致将纤维连接蛋白选择性剪接亚型的功能与人类病理联系起来的新见解。

PubMed免责声明

数字

**图1。纤维结合蛋白一级结构**
该方案显示了纤维连接蛋白二聚体及其相互作用的表示**（面板A）**代表了不同类型的同源性（12个I型，2个II型和15个III型）。III型同源的编号不包括EDA和EDB结构域。类型I、II和III域分别由40、60和90 aa组成。显示了组成（RGD）和选择性剪接（LDV）、协同（PHSRN）和EDA（EDGIHEL）细胞结合位点及其整合素受体伙伴。EDA和EDB剪接在所有物种中都是相似的（无论是完全包含还是排除），而IIICS区域的剪接具有物种特异性（人类有五种变体，啮齿动物有三种变体，鸡有两种变体）。III型同源性组织在七条反平行β链中（空间和平面表示如**面板B和C**）。

**图2。EDA和EDB选择性剪接的机制**
**面板A：**EDA外显子剪接受剪接因子SF2/ASF的正向调节，该剪接因子识别FN前体mRNA干环结构的环区中显示的外显子剪切增强子（ESE）。hnRNP A1支持跳过EDA外隐子。**B组：**剪接因子SRp40通过与EDB外显子本身内的一个富含嘌呤的序列（ESE）结合，或通过识别位于相邻下游内含子中的内含子剪接增强子（ISE），促进EDB外显子的内含。弱剪接位点的存在有利于EDA和EDB外显子的跳跃。

**图3。显示脊椎动物EDA和EDB结构域关系的无根系统发育图**
该树是通过比较EDA和EDB结构域的氨基酸序列与ClustalW2软件构建的(http://www.ch.embnet.org/software/ClustalW.html)通过相邻连接方法[137]。生成的dnd文件是使用TreeViewPPC包绘制的。图3和图4的图例中描述了缩写。

**图4。EDA-cFN在肺纤维化中的作用**
成纤维细胞分化为肌成纤维细胞仅在存在EDA cFN时发生，EDA cF可由成纤维细胞（EDA）产生和分泌^{重量/重量}成纤维细胞，**面板A**)或自EDA以来已存在于ECM中^−/−成纤维细胞只有在铺板于EDA cFN上时才能分化为肌成纤维细胞(**面板A和B**). 细胞分泌或已经存在于ECM中的EDA cFN激活潜在的TGFβ(**面板A和B**)成纤维细胞分化继续，导致肺纤维化。如果没有EDA cFN（由EDA制作^−/−电池或由EDA制备的ECM^−/−成纤维细胞，**面板C**)潜在TGFβ激活的缺乏限制了向肌成纤维细胞的分化，从而防止了肺纤维化。

**图5。通过包含额外域EDA和EDB实现FN可能构象变化的方案**
在pFN的“封闭”或“紧密”构象中，RGD环和附近的协同位点不可用于整合素的相互作用**（面板A）**EDA cFN中包含EDA域(**面板B**)触发构象变化，增强RGD环和协同位点的暴露，以及整合素受体的结合（如图所示）。该模型假设，EDB域的包含也可以加强RGD环和协同位点的揭示(**面板C**). pFN中的星号表示EDB（左星号）和EDA（右星号）域的预期位置（如果插入）(**面板A**).

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1. Kornblihtt AR。启动子的使用和选择性剪接。当前Opin细胞生物学。2005;17:262–268.-公共医学
1. Hynes RO.纤维结合蛋白。第1版。纽约：Springer-Verlag；1990
1. George EL、Georges-Labouesse EN、Patel-King RS、Rayburn H、Hynes RO。缺乏纤维连接蛋白的小鼠胚胎中胚层、神经管和血管发育缺陷。发展。1993;119:1079–1091.-公共医学
1. Castelletti F、Donadelli R、Banterla F、Hildebrandt F、Zipfel PF、Bresin E等。FN1基因突变导致肾小球疾病伴纤维连接蛋白沉积。美国国家科学院院刊2008；105:2538–2543.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Kornblihtt AR、Vibe-Pedersen K、Baralle FE。人类纤维连接蛋白：两种mRNA物种的分子克隆证据，其结构域的内部片段编码不同。Embo J.1984；3:221–226.-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Kornblihtt AR。启动子的使用和选择性剪接。当前Opin细胞生物学。2005;17:262–268.-公共医学

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[4] Hynes RO.纤维结合蛋白。第1版。纽约：Springer-Verlag；1990

[5] George EL、Georges-Labouesse EN、Patel-King RS、Rayburn H、Hynes RO。缺乏纤维连接蛋白的小鼠胚胎中胚层、神经管和血管发育缺陷。发展。1993;119:1079–1091.-公共医学

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[8] Castelletti F、Donadelli R、Banterla F、Hildebrandt F、Zipfel PF、Bresin E等。FN1基因突变导致肾小球疾病伴纤维连接蛋白沉积。美国国家科学院院刊2008；105:2538–2543.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Kornblihtt AR、Vibe-Pedersen K、Baralle FE。人类纤维连接蛋白：两种mRNA物种的分子克隆证据，其结构域的内部片段编码不同。Embo J.1984；3:221–226.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Kornblihtt AR、Vibe-Pedersen K、Baralle FE。人类纤维连接蛋白：两种mRNA物种的分子克隆证据，其结构域的内部片段编码不同。Embo J.1984；3:221–226.-项目管理咨询公司-公共医学

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