The quality of chimpanzee T-cell activation and simian immunodeficiency virus/human immunodeficiency virus susceptibility achieved via antibody-mediated T-cell receptor/CD3 stimulation is a function of the anti-CD3 antibody isotype

doi:10.1128/JVI.01319-08

.2008年10月；82(20):10271-8.

doi:10.1128/JVI.01319-08。 Epub 2008年7月30日。

通过抗体介导的T细胞受体/CD3刺激实现的黑猩猩T细胞激活质量和猿猴免疫缺陷病毒/人类免疫缺陷病毒敏感性是抗CD3抗体同型的一个功能

弗雷德里克·比博利特·鲁奇¹, 布雷特·麦金尼, 亚历山德拉·杜弗格, 弗雷德里克·瓦格纳, 阿夫塔布·A·安萨里, 奥拉夫·库奇

附属公司

PMID： 18667496
PMCID公司：项目经理2566284
内政部： 10.1128/JVI.01319-08

通过抗体介导的T细胞受体/CD3刺激实现的黑猩猩T细胞激活质量和猿猴免疫缺陷病毒/人类免疫缺陷病毒敏感性是抗CD3抗体同型的一个功能

弗雷德里克·比博利特·鲁奇等。 J维罗尔. 2008年10月.

.2008年10月；82(20):10271-8.

doi:10.1128/JVI.01319-08。 Epub 2008年7月30日。

作者

弗雷德里克·比博利特·鲁奇¹, 布雷特·麦金尼, 亚历山德拉·杜弗格, 弗雷德里克·瓦格纳, 阿夫塔布·安萨里, 奥拉夫·库奇

附属

¹阿拉巴马大学伯明翰分校传染病科，地址：美国阿拉巴马州南伯明翰市第19街845号BBRB 510，邮编：35294。

PMID： 18667496
PMCID公司：项目经理2566284
内政部： 10.1128/JVI.01319-08

摘要

虽然人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染与CD4（+）T细胞的超免疫激活和系统性耗竭有关，但灰白眉猴或黑猩猩中的猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染并不表现出这些特征。免疫激活的控制被认为是控制疾病发病机制中物种依赖性差异的主要成分之一。此前的一项研究提出了这样的观点，即黑猩猩对SIVcpz感染诱导的超免疫激活的抵抗可能是黑猩猩T细胞表达选择性唾液酸识别免疫球蛋白（Ig）样凝集素（Siglec）超家族成员的结果。Siglecs在人类T细胞中不存在，被认为控制着黑猩猩T细胞的激活水平，因此被认为是SIVcpz或HIV-1感染过程中致病性差异的原因。在T细胞激活的人类模型中，曾尝试使用抗CD3单克隆抗体（MAb）（UCHT1；IgG1同型）进行刺激，但尽管有效结合，UCHT1未能激活黑猩猩T细胞，这是一种可以通过MAb诱导的Siglec-5内化部分克服的激活障碍。我们在此证明，抗CD3单克隆抗体介导的黑猩猩T细胞激活是抗CD3单克隆抗体同型的一个功能，不受Siglec表达的控制。虽然IgG1抗CD3单克隆抗体不能刺激黑猩猩T细胞，但IgG2a抗CD3单克隆抗体在没有Siglec操作的情况下激活黑猩猩T淋巴细胞。因此，我们的结果表明，在研究人类和黑猩猩T细胞活化之间的可能差异之前，需要建立黑猩猩T淋巴细胞活化的相关模型。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
用抗CD3单克隆抗体激活黑猩猩PBMC。用0.3μg/ml的抗CD3单克隆抗体（OKT3，同型IgG2a；UCHT1，同型gG1），1μg/ml抗CD28单克隆抗体，或相同浓度的抗CD3/CD28单抗组合刺激来自两名人类供体和五只黑猩猩的PBMC。出于控制目的，一些细胞未受刺激。（A）然后使用流式细胞仪分析FSC/SSC模式（细胞大小/细胞粒度）的增加来测定T细胞的活化。静止细胞位于R1，而活化细胞位于R2。根据FSC/SSC模式的变化以及基于PKH26染色的活化细胞增殖频率，绘制了人类供体（分别为B和D）和黑猩猩（分别为C和E）的细胞活化水平。每个符号表示不同的捐赠者。

**图2。**
抗CD3单克隆抗体体外刺激后人类和黑猩猩T细胞对HIV-1感染的敏感性。用不同浓度的抗CD3单克隆抗体UCHT1（A）、抗CD3单克隆抗体OKT3（B）和PHA-L（C）刺激来自两名人类供体和三只黑猩猩的PBMCS，并在感染表达GFP的HIV-1报告病毒2天后进行刺激。第4天，HIV-1感染水平以GFP阳性细胞的百分比测定。（D）未分馏（Unfract）和CD8⁺用OKT3刺激来自三名人类供体和三只黑猩猩的T细胞缺失的PBMC，并感染HIV-1 HxB2。在感染后第7天采集培养上清，并进行HIV-1 Gag p24酶联免疫吸附试验。直方图表示三个供体的平均p24浓度±标准偏差。嗯，人类；cpz，黑猩猩。

**图3。**
UCHT1/CD3ɛ链复合体或OKT3/CD3 \603；链复合体中的物种特定差异。（A）人类（hum）和黑猩猩（cpz）CD3链的氨基酸序列比对。部分序列代表了先前发表的晶体结构中显示的序列，该序列有助于人类CD3与抗CD3单克隆抗体OKT3和UCHT1的相互作用。箭头表示黑猩猩CD3ɛ中Gly/Ser-47的变化（残留物以粗体显示）。在底部序列中，带有UCHT1的CD3接触残留物以粗体打印，而带有OKT3的CD3触点残留物则以下划线显示。为了预测这两种复合物因G47S残基突变而引起的结构变化，我们利用ROSETTA++对柔性蛋白质骨架上的侧链构象变化进行了建模，以优化骨架位移和依赖骨架的侧链旋转异构体构象。（B） OKT3/CD3复合物中G47S交换引起的预测构象变化。（C） UCHT1/CD3复合物中G47S交换引起的预测构象变化。

**图4。**
抗CD3单克隆抗体介导的黑猩猩体外T细胞激活依赖于单克隆抗体同型。用24孔板刺激来自三名人类供体（数据未显示）和八只黑猩猩的PBMC，板上有一组不同类型的抗CD3单克隆抗体（单克隆抗体浓度，1.0μg/ml；细胞密度，1×10⁶细胞/ml）。（A）随着FSC/SSC模式的增加，通过流式细胞术分析定量T细胞活化。（B）八只受试动物对所示抗CD3单克隆抗体刺激的T细胞激活水平总结。

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1. Arnett，K.L.、S.C.Harrison和D.C.Wiley。2004.人CD3-ε/δ二聚体与UCHT1单链抗体片段复合物的晶体结构。程序。国家。阿卡德。科学。美国10116268-16273。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Barry，A.P.、G.Silvestri、J.T.Safrit、B.Sumpter、N.Kozyr、H.M.McClure、S.I.Staplans和M.B.Feinberg，2007年。在自然感染猴免疫缺陷病毒的灰猴中，CD8+细胞的耗竭表明，在自然宿主物种中，病毒复制的免疫控制作用有限。免疫学杂志。1788002-8012.-公共医学
1. Ceuppens、J.L.、F.J.Bloemmen和J.P.Van Wauwe。1985.T细胞对OKT3抗体有丝分裂活性无反应是由于小鼠IgG2a的单核细胞Fcγ受体缺乏，并且不能交联T3-Ti复合物。免疫学杂志。1353882-3886.-公共医学
1. Cho、M.W.、R.Shibata和M.A.Martin。1996年。人类免疫缺陷病毒1型感染黑猩猩外周血单个核细胞需要gp120多个可变区域之间的协同作用。J.维罗尔。707318-7321.-项目管理咨询公司-公共医学
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[10] 克罗克，2005年出版。先天免疫中的Siglecs。货币。操作。药理学。5431-437.-公共医学

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