Autophagy is an adaptive response in desmin-related cardiomyopathy

doi:10.1073/pnas.0706802105

.2008年7月15日；105(28):9745-50.

doi:10.1073/pnas.0706802105。 Epub 2008年7月9日。

自噬是结蛋白相关心肌病的适应性反应

保罗·坦努斯¹, 朱红欣, 珍妮特·约翰斯通, 约翰·谢尔顿, 纳马卡尔·拉贾塞卡兰, Ivor J本杰明, 蓝阮, 罗伯特·D·杰拉德, 贝斯·莱文, 贝弗利·罗瑟梅尔, 约瑟夫·希尔

附属公司

PMID： 18621691
PMCID公司： PMC2474535型
内政部： 10.1073/pnas.0706802105

自噬是结蛋白相关心肌病的适应性反应

保罗·塔努斯等人。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年7月15日；105(28):9745-50.

doi:10.1073/pnas.0706802105。 Epub 2008年7月9日。

作者

保罗·塔努斯¹, 朱红欣, 珍妮特·约翰斯通, 约翰·谢尔顿, 纳马卡尔·拉贾塞卡兰, Ivor J本杰明, 蓝阮, 罗伯特·D·杰拉德, 贝斯·莱文, 贝弗利·罗瑟梅尔, 约瑟夫·希尔

附属

¹美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心内科，邮编75390。

PMID： 18621691
PMCID公司： PMC2474535型
内政部： 10.1073/pnas.0706802105

摘要

αB结晶蛋白（CryAB）基因的错义突变引发了一种严重的结蛋白相关心肌病（DRCM），其特征是错误折叠蛋白的积累。我们假设自噬随着蛋白质聚集而增加，并且这种自噬活动是适应性的。突变体CryAB（CryAB（R120G））触发心肌细胞自噬活性增加2倍以上，而钝化自噬增加了聚集物积累速率和不溶性CryAB-相关聚集物的丰度。小鼠心肌细胞限制性CryAB（R120G）过度表达导致细胞内聚集物积聚和收缩性心力衰竭12个月。早在2个月（早在心脏功能最早下降之前），我们就检测到了强大的自噬活性。为了测试自噬激活的功能意义，我们将CryAB（R120G）小鼠与携带自噬所需基因beclin 1杂合失活的动物杂交。体内钝性自噬显著加快了心力衰竭的进展，间质纤维化增加了3倍，多泛素化蛋白积累增多，细胞内聚集物增多，范围更广，心室功能障碍加速，早期死亡。本研究报告了DRCM中自噬的激活。此外，我们的研究结果表明，自噬是这种蛋白毒性心脏病的适应性反应。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
CryAB公司^120G兰特表达是心肌细胞自噬的有效激活剂。(A类)代表性低（×5000；上部)高（×20000；下部)CryAB表达5天后NRVM的放大图像^重量或CryAB^120G兰特在CryAB中有明显的聚集现象^120G兰特-表达细胞（星号）以及广泛的核周自噬体（箭头）。(B类)尽管大量诱导自噬，但感染后5天细胞活力没有明显变化。(C类)用GFP-LC3构建体瞬时转染NRVM，然后用WT或突变体CryAB感染。20小时后，自噬被量化为点状阳性细胞数除以GFP+细胞总数。(D类)感染CryAB并进行mTOR免疫细胞化学处理的NRVM的代表性图像（各两例）。mTOR分布在表达WT CryAB的NRVM的细胞质中。相反，CryAB^120G兰特触发形成核周聚集物，对mTOR和晶体蛋白染色。

**图2。**
自噬活性有助于清除CryAB^120G兰特-诱导蛋白聚集体。(A类)描述NRVM经受5天CryAB的代表性图像^120G兰特表达，显示出强大的核周聚集团形成。用3MA（5 mM）使自噬变钝，显著增加了攻击性大小。(B类)钝性自噬增加了表达突变蛋白的细胞中不溶性CryAB的数量，但不增加WT蛋白的数量。(C类)CryAB之间的剂量-反应关系^重量或CryAB^120G兰特可溶性和不溶性蛋白质的表达和积累。(D类)CryAB公司^120G兰特-在钝性自噬的环境下，诱导的聚集加速，这表明自噬途径起清除聚集物的作用。

**图3。**
α-心衰加速和早期死亡率*MHC-CryAB公司*^120G兰特;*贝克林1*^+/−老鼠。(A类)通过连续超声心动图监测非睡眠动物的心功能。α*MHC-CryAB公司*^120G兰特动物出现迟发性心力衰竭，9个月时出现功能下降的最初迹象，12个月大时出现心力衰竭。相反，α*MHC-CryAB公司*^120G兰特;*贝克林1*^+/−小鼠表现出加速的病程，6个月时出现明显的早期功能下降迹象，9个月时表现为终末期心力衰竭。(B类)9个月大的动物中记录的典型M型超声心动图。(C类)收缩性能下降主要是由收缩末期左心室内径（LVIDs）的逐渐增加引起的，而舒张末期内径（LVID）几乎没有变化。到12个月大时*CryAB公司*^120G兰特;*贝克林1*^+/−动物死亡率为100%。(D类)在α中观察到RCAN1的积累，表明钙调神经磷酸酶活化*MHC-CryAB公司*^120G兰特9个月大时的心脏。α*MHC密码*^120G兰特;*贝克林1*^{+/ −}红心。

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