Cortactin branches out: roles in regulating protrusive actin dynamics

doi:10.1002/cm.20296

审查

.2008年9月；65(9):687-707.

doi:10.1002/cm.20296。

皮层肌动蛋白的分支：在调节前伸肌动蛋白动力学中的作用

阿曼达·盖茨曼·阿默¹, 斯科特·A·杂草

附属公司

PMID： 18615630
预防性维修识别码： PMC2561250型
内政部： 20296年10月10日

审查

皮层肌动蛋白的分支：在调节前伸肌动蛋白动力学中的作用

阿曼达·盖茨曼·阿默等。细胞运动细胞骨架. 2008年9月.

.2008年9月；65(9):687-707.

doi:10.1002/cm.20296。

作者

阿曼达·盖茨曼·阿默¹, 斯科特·A·杂草

附属

¹美国西弗吉尼亚州摩根敦市西弗吉尼亚大学Mary Babb Randolph癌症中心癌症细胞生物学项目神经科学和解剖学系，邮编：26506-9300。

PMID： 18615630
预防性维修识别码： PMC2561250型
内政部： 20296年10月10日

摘要

自20世纪90年代初发现以来，皮质素已成为许多细胞过程中的关键信号蛋白，包括细胞粘附、迁移、内吞和肿瘤侵袭。虽然受皮质素影响的细胞功能列表不断增加，但皮质素与皮质肌动蛋白网络相互作用和改变的能力是其调节这些过程的核心。最近，我们在理解肌动蛋白和皮质素之间的相互作用方面取得了一些进展，从而深入了解了这两种蛋白质如何协同工作，为正常和改变的细胞功能提供了框架。这篇综述探讨了通过翻译后修饰和与多个结合伙伴的相互作用调节皮质素如何引起皮质肌动蛋白细胞骨架组织的变化，从而影响富含肌动蛋白的运动结构的调节和形成。

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数字

图1
皮质素和相关结合蛋白的结构域。文中描述了特定的皮质素结构域。红色轮廓的蛋白质代表与已知相互作用位点的结合伙伴。蓝色轮廓的蛋白质代表具有未确定结合位点的已知结合伴侣。绿色轮廓中的蛋白质代表已知的在指定位置磷酸化皮质素的激酶。

图2
皮质素介导的Arp2/3肌动蛋白核化激活以及与N-WASp和WIP的磷酸化依赖性相互作用。**答：。**皮质素作为Arp2/3复合物的NPF发挥作用。皮质素通过其NTA结构域和F-actin通过第四串联重复序列与Arp2/3结合，从而直接激活Arp2/3肌动蛋白成核活性。B.皮质素激活N-WASp。皮质素通过将皮质素SH3结构域与N-WASp的PRR区域结合，破坏N-WASb的自身抑制，从而增强N-WASp-介导的Arp2/3激活。N-WASp的CA域与Arp2/3结合并激活Arp2/3，而WH2域与ATP-负载的G-actin结合。在这种情况下，N-WASp似乎是Arp2/3复合物的主要激活剂。**C、。**WIP增强皮质素介导的Arp2/3激活。皮质素SH3结构域与WIP皮质素结合结构域（CBD）相互作用，可能使具有结合G-actin的串联WH2结构域与皮质素NTA激活的Arp2/3复合物非常接近，从而增强皮质素介导的Arp2/3。

图2
皮质素介导的Arp2/3肌动蛋白核化激活以及与N-WASp和WIP的磷酸化依赖性相互作用。**答：。**皮质素作为Arp2/3复合物的NPF发挥作用。Cortactin通过其NTA结构域结合Arp2/3，通过第四串联重复结合F-肌动蛋白，导致直接激活Arp2/3肌动蛋白成核活性。B.皮质素激活N-WASp。皮质素通过将皮质素SH3结构域与N-WASp的PRR区域结合，破坏N-WASb的自身抑制，从而增强N-WASp-介导的Arp2/3激活。N-WASp的CA域与Arp2/3结合并激活Arp2/3，而WH2域与ATP-负载的G-actin结合。在这种情况下，N-WASp似乎是Arp2/3复合物的主要激活剂。**C、。**WIP增强皮质素介导的Arp2/3激活。皮质素SH3结构域与WIP皮质素结合结构域（CBD）相互作用，可能使具有结合G-actin的串联WH2结构域与皮质素NTA激活的Arp2/3复合物非常接近，从而增强皮质素介导的Arp2/3。

图3
酪氨酸磷酸化在皮质素介导的Arp2/3复合物激活中的复杂性和作用增加。A类皮质素/WIP/N-WASp复合物激活Arp2/3复合物。皮质素SH3结构域与WIP的CBD结合，再加上WIP WASp结合结构域（WBD）与N-WASp的WH1结构域的相互作用，形成能够激活Arp2/3肌动蛋白核化活性的三聚体复合物。B。皮质素的酪氨酸磷酸化影响Arp2/3的激活。适配器NCK通过SH2-磷酸酪氨酸介导的相互作用结合皮质素。Nck1的SH3结构域反过来与WIP上富含脯氨酸的区域相互作用，从而定位WIP以增强Arp2/3激活，类似于图2C中WIP的定位。**C、。**Nck1/皮质素复合物介导的N-WASP诱导Arp2/3活化。与酪氨酸磷酸化皮质素结合的Nck1B类还可以通过一个或多个Nck1 SH3结构域与N-WASp的富含脯氨酸区域（PRR）结合来与N-WASp相互作用并激活其，从而导致Arp2/3激活。D。可以想象酪氨酸磷酸化皮质素、Nck1、N-WASp和WIP的多蛋白复合物包含图2和图3的方面，WIP可能与皮质素SH3结构域和/或N-WASb结合，此外还可能与C类在存在N-WASp的情况下，皮质素似乎起着适配器而非NPF的作用。缩写：N-WASp-WH1:WASp-同源性1；GBD:GTP酶结合结构域；PRR：脯氨酸富集区；W： WASP-同源2结构域（WH2）；CA:Arp2/3结合连接器和酸性域。WIP–CBD：皮质素结合域；NBD：Nck结合域；WBD:N-WASp绑定域。Nck1–SH3:Src-同源3结构域；SH2:Src-同源2结构域。皮质素-NTA：N-末端酸性结构域；螺旋：字母-螺旋区域；富磷：富含脯氨酸的区域。为了简单起见，图中显示了肌动蛋白丝Arp2/3复合物的位置，以证明成核活性。

图3
酪氨酸磷酸化在皮质素介导的Arp2/3复合物激活中的复杂性和作用增加。A类皮质素/WIP/N-WASp复合物激活Arp2/3复合物。cortactin SH3结构域与WIP的CBD的结合，再加上WIP WASp结合结构域（WBD）与N-WASp的WH1结构域的相互作用，产生了能够激活Arp2/3肌动蛋白成核活性的三聚复合物。B。皮质素的酪氨酸磷酸化影响Arp2/3的激活。适配器NCK通过SH2-磷酸酪氨酸介导的相互作用结合皮质素。Nck1的SH3结构域反过来与WIP上富含脯氨酸的区域相互作用，从而定位WIP以增强Arp2/3激活，类似于图2C中WIP的定位。**C、。**Nck1/皮质素复合物介导的N-WASP诱导Arp2/3活化。与酪氨酸磷酸化皮质素结合的Nck1B类还可以通过一个或多个Nck1 SH3结构域与N-WASp的富含脯氨酸区域（PRR）结合来与N-WASp相互作用并激活其，从而导致Arp2/3激活。D。酪氨酸磷酸化cortactin、Nck1、N-WASp和WIP的多蛋白复合物结合图2和3的方面是可以想象的，除了Nck1/N-WASp复合物外，WIP可能与cortactin SH3结构域和/或N-WASp结合C类在存在N-WASp的情况下，皮质素似乎起着适配器而非NPF的作用。缩写：N-WASp-WH1:WASp-同源性1；GBD：GTPase-binding结构域；PRR：脯氨酸富集区；W： WASP-同源2结构域（WH2）；CA:Arp2/3结合连接器和酸性域。WIP–CBD：皮质素结合域；NBD：Nck结合域；WBD:N-WASp绑定域。Nck1–SH3:Src-同源3结构域；SH2:Src-同源2结构域。皮质素-NTA：N-末端酸性结构域；螺旋：字母-螺旋区域；富含P：富含脯氨酸的区域。为了简单起见，图中显示了肌动蛋白丝Arp2/3复合物的位置，以证明成核活性。

图4
基于膜和细胞质的信号分子及其对皮质素功能的翻译后修饰的示意图。粘附或生长因子受体启动的基于激酶的信号级联由选择性丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶介导，这些激酶用于修饰所示氨基酸处的皮质素。皮质素功能也受到乙酰化/脱乙酰化循环的调节。指出了每项具体修改的功能后果。

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