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.2008年7月11日；134(1):97-111.
doi:10.1016/j.cell.2008.04.052。

LXR信号将甾醇代谢与获得性免疫反应中的增殖结合

史蒂文·本辛格 1, 米歇尔·布拉德利, 肖恩·约瑟夫, 诺姆·泽尔切, 伊迪丝·詹森, 玛丽·安·豪斯纳, 罗杰·施, 约翰·帕克斯, 彼得·爱德华兹, 贝丝·D·杰米森, 彼得·托托尼奥斯
附属公司

LXR信号将甾醇代谢与获得性免疫反应中的增殖结合

史蒂文·本辛格等。 单元格. .

摘要

胆固醇对膜合成至关重要；然而，将细胞脂质代谢与增殖联系起来的机制尚不完全清楚。我们在这里证明，分裂T细胞中的细胞胆固醇水平部分是通过LXR和SREBP转录程序的相互调节来维持的。T细胞激活触发氧化甾醇代谢酶SULT2B1的诱导，从而抑制胆固醇转运的LXR途径，并促进胆固醇合成的SREBP途径。在T细胞激活期间连接LXR可抑制有丝分裂原驱动的扩张，而LXRbeta的缺失则具有增殖优势。固醇转运体ABCG1失活将LXR信号从增殖中解偶联，直接将固醇稳态与LXR的抗增殖作用联系起来。缺乏LXRβ的小鼠表现出淋巴增生和对抗原挑战的增强反应，表明适当调节LXR依赖的甾醇代谢对免疫反应很重要。这些结果表明LXR信号在代谢检查点调节细胞增殖和免疫。

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数字

图1
图1。缺乏LXRβ小鼠的脾肿大和淋巴细胞扩增
（A） 6个月龄WT和LXRβKO小鼠脾脏和LN的总细胞数。（B） 脾脏的大体形态。（C） 来自脾脏和淋巴结的CD4和CD8 T细胞的频率。（D） 有丝分裂原驱动6-8周龄WT、LXRαKO或LXRβKO小鼠脾细胞增殖。用抗IgM（Fab′）刺激细胞2（10μg/mL）、Con A（10μg/mL）或PMA（0.5μM）和离子霉素（100mM）。三72小时后，在最后16小时内，向培养物中添加H-胸腺嘧啶核苷。*p<0.01**p<0.001。（E，F）TCR驱动WT、LXRαKO或LXRβKO小鼠脾细胞增殖。用pbCD3（10μg/mL）刺激纯化的CFSE标记的T细胞。在24小时（E）和72小时（F）时收集细胞，用抗CD4、CD8和7-AAD染色。5×104将计数珠加入样品中作为内部对照。
图2
图2。LXR激活抑制淋巴细胞增殖
（A） 抗IgM（Fab′）刺激的WT脾细胞有丝分裂原驱动的增殖减少2（10μg/mL）或pbCD3（10μg/mL）和LXR配体GW3965（2μM）、22（R）-羟基胆固醇（0.156μM–2.5μM）或RXR配子LG268（100 nM），如图所示。三72 H后，将H-胸腺嘧啶核苷添加到培养物中，持续最后16 H。（B）用ConA（10μg/mL）或LPS（100μg/mL）刺激WT、LXRαKO或LXRβKO脾细胞，并用所示的LXR配体GW3965（2μM）、T1317（1μM）和RXR配体LG268（100nM）处理。三72 H后将H-胸苷添加到培养物中，进行最后16 H。（C，D）CFSE稀释，并在24–96 H测定用pbCD3刺激的纯化WT、LXRαKO或LXRβKO T细胞在GW3965和LG268存在下的存活率，如图所示，LXR/RXR激动剂。（F） pbCD3刺激与GW3965和LG268培养的WT T细胞的Annexin和PI染色。（G） CFSE稀释用与铅山羊抗小鼠交联的抗CD3刺激的人T细胞，并用GW3965培养。5×104将计数珠添加到样品（面板C、D、E、G）中作为内部计数对照，并通过流式细胞术进行分析。
图3
图3。LXRβ信号调节细胞周期进展
（A，B，C）在GW3965（2μM）和LG268（100nM）存在下，用pbCD3（10μg/mL）刺激WT和Bcl-xL tg T细胞36–96小时的CFSE稀释。细胞经7-AAD染色，流式细胞仪分析。（D） 如图所示，用pbCD3、GW3965和LG268刺激WT和LXRβKO T细胞的细胞周期分析。在48小时用碘化丙啶对细胞进行DNA含量染色，并通过流式细胞术进行分析。如图所示，用pbCD3、GW3965和LG268刺激WT T细胞的细胞周期蛋白。（E） 在36小时时，对细胞进行渗透并对细胞内增殖抗原Ki-67、PCNA和topro-3进行DNA含量染色。（F） 收集全细胞裂解物，并在18小时通过Western blot分析p27kip和CDK4的表达。
图4
图4。淋巴细胞活化过程中LXR和SREBP-2转录程序的相互调节
（A） 用pbCD3和GW3965（2μM）刺激纯化WT T细胞的SREBP-2和LXR靶基因的DNA微阵列分析。（B） 用pbCD3（10μg/mL）刺激纯化WT T细胞指定时间的mRNA实时PCR分析。（C） 如图所示，用pbCD3和GW3965刺激24小时的纯化WT和LXRβKO T细胞的mRNA实时PCR分析。（D） 用20μg抗CD3e i.p.处理12 h的小鼠纯化WT T细胞mRNA中LXR和LXR靶基因的实时PCR分析（E）如图所示，用抗IgM和GW3965刺激6 h的纯化WT B细胞mRNA的实时PCR研究。（F） 增殖（基础）、血清饥饿（饥饿）和参考WT小鼠胚胎成纤维细胞mRNA的实时PCR分析。
图5
图5。SULT2b1在T细胞活化过程中对LXR信号传导的调节
（A） 辛伐他汀和5 mM甲羟戊酸培养的静止WT T细胞LXRβ和ABCG1的实时PCR分析。（B） 抗CD3刺激纯化WT T细胞SULT2b1、ABCC1、LDLR和ABCG1 mRNA的实时PCR分析在体外在指定的时间内。（C） 抗CD3刺激12 h纯化WT T细胞SULT2b1和ABCG1 mRNA的实时PCR分析体内（D）用含SULT2b1或对照腺病毒转导的CAR-tg T细胞中LXRβ、LDLR和ABCA1 mRNA的实时PCR分析。
图6
图6。LXR通过以下途径抑制增殖抗体cg1-胆固醇稳态的依赖性改变
（A） 在10μg/mL LDL存在下，用pbCD3和GW3965刺激WT T细胞60小时，CFSE稀释。（B）如图所示，通过fillipin染色在离体或用pbCD3/GW3965激发24小时后显示WT T淋巴细胞质膜的胆固醇含量。（C，D）CFSE稀释纯化的ABCG1−/−、ABCA1−/−和在LXR配体存在下用pma和离子霉素刺激的对照T细胞60小时。（e）如图所示，CFSE稀释用pbCD3刺激的纯化WT T细胞96小时，在GW3965和甲羟戊酸（MVA）存在下。
图7
图7。LXR信号调节T细胞增殖和免疫
（A） WT和LXRβKO T细胞的稳态增殖。1×106纯化的WT（Thy1.1+）和LXRβKO T细胞（Thy1.2+）被共同过继转移到B6Rag−/−宿主中。5天后，收获脾脏并用抗CD3和Thy1.1对细胞进行染色，以确定回收的T细胞的频率。每个FACS图代表一只老鼠，图表代表一个实验中的5只老鼠。（B） LXR/RXR配体刺激WT T细胞的稳态增殖。用GW3965预处理WT（Thy1.2+）T细胞在体外用二甲基亚砜预处理对照（Thy1.1+）T细胞18小时在体外18小时1×106每个治疗组的活细胞被共同过继转移到B6Rag−/−宿主中。5天后，采集脾脏，用抗CD3、Thy1.1和Thy1.2染色细胞。每个FACS图代表一个实验中5只小鼠的单个小鼠。（C，D）LXRβKO小鼠抗原特异性免疫反应增强。用1×10免疫WT和LXRβKO小鼠7用人腺病毒5型早期区域1（Ad5e1）转染的同基因MEC。（C） 计算了整个脾脏中抗原特异性CD8+T细胞的频率体外短期免疫后细胞内IFN-γ染色1周在体外用E1B重新模拟192-200（VNIRNCCYI）肽。FACS数据显示，每个基因型2只小鼠，代表每组4只小鼠。（D） CD8 T细胞区室内产生抗原特异性IFN-γ和TNFα的CD8 T细胞的频率。数据表示为每组4只小鼠的平均+/-SEM。每个实验重复两次。
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