Sirt1 protects against high-fat diet-induced metabolic damage

doi:10.1073/pnas.0802917105

.2008年7月15日；105(28):9793-8.

doi:10.1073/pnas.0802917105。 Epub 2008年7月3日。

Sirt1可防止高脂肪饮食引起的代谢损伤

保罗·T·弗鲁格¹, 丹尼尔·赫兰兹, 苏珊娜·贝拉斯科-米格尔, 曼纽尔·塞拉诺, 马蒂亚斯·切普

附属公司

PMID： 18599449
PMCID公司： PMC2474520型
内政部： 10.1073/第0802917105页

Sirt1可防止高脂肪饮食引起的代谢损伤

保罗·T·弗鲁格等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年7月15日；105(28):9793-8.

doi:10.1073/pnas.0802917105。 Epub 2008年7月3日。

作者

保罗·T·弗鲁格¹, 丹尼尔·赫兰兹, 苏珊娜·贝拉斯科-米格尔, 曼纽尔·塞拉诺, 马蒂亚斯·切普

附属

¹辛辛那提大学医学院基因组研究所肥胖研究中心精神病学系，辛辛那蒂，俄亥俄州45237，美国。

PMID： 18599449
PMCID公司： PMC2474520型
内政部： 10.1073/pnas.0802917105

摘要

确定有效预防、治疗和治愈代谢综合征的新药理方法至关重要。过度接触膳食脂类会引起炎症反应，扰乱细胞代谢的体内平衡，并被认为是代谢综合征的主要始发因素。哺乳动物Sirt1是一种蛋白质脱乙酰化酶，参与白藜芦醇介导的对高脂饮食诱导的代谢损伤的保护，但关于Sirt1含义的直接证据尚不明确。在这里，我们报告了Sirt1在其天然启动子的控制下适度过度表达的小鼠在暴露于高脂肪饮食时表现出与野生型对照相似的脂肪量增加。较高的能量消耗似乎通过食物摄入量的平行增加得到了补偿。有趣的是，转基因Sirt1小鼠在高脂肪饮食下表现出较低的脂质诱导炎症和较好的糖耐量，并且几乎完全避免了肝脏脂肪变性。我们提供的数据表明，Sirt1的这种有益作用至少归因于两种机制：可能通过刺激PGC1alpha诱导抗氧化蛋白MnSOD和Nrf1，以及通过下调NFkappaB活性降低促炎细胞因子（如TNFalpha和IL-6）的激活。总之，这些结果直接证明了Sirt1对长期接触高脂肪饮食的代谢后果的保护潜力。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
基于BAC的转基因Sirt1小鼠系的产生。(A类)的方案B类细菌的A类人造的C类用于产生Sirt1-tg小鼠菌株的染色体（BAC）。(B类)Sirt1 mRNA水平(上部)和Sirt1蛋白(下部)在小鼠胚胎成纤维细胞中。(C类)指示组织中Sirt1蛋白的水平。

**图2。**
转基因Sirt1小鼠的能量稳态。(A类)野生型（WT）或转基因（tg）Sirt1小鼠在暴露于标准饮食（SD）或高脂肪饮食（HFD）期间的体重。(B类)食物摄入。(C类)暴露于SD或HFD 19周后，WT和tg小鼠的脂肪质量。(D类)精益质量(电子和F类)SD或HFD 8周后每公斤体重的能量消耗：SD小鼠5天的测量(*E左侧*)或HFD小鼠(*E右侧*)和总平均值(F类).n个=每组7–8人；指±SEM；*，*P（P）*< 0.05.

**图3。**
转基因Sirt1小鼠可防止HFD诱导的肝脂肪变性。(A类)野生型（WT）或转基因（tg）小鼠在标准饮食（SD）或高脂饮食（HFD）暴露19周后的冷冻肝脏切片中的油红染色脂滴（每组3个）。（比例尺，50μm）(B类)肝Sirt1和转录因子SREBP1c的基因表达分析（实时PCR）。n个=每组7–8人；指±SEM；*，*P（P）*< 0.05; ***,*P（P）*< 0.001.

**图4。**
转基因Sirt1小鼠可防止HFD诱导的肝葡萄糖不耐受。(A类)通过使用每公斤体重2克葡萄糖的腹腔注射剂量，在饮食暴露7周后进行葡萄糖耐量试验（GTT）。(B类)通过每公斤体重使用2克丙酮酸，在饮食暴露16周后进行丙酮酸耐受性试验（PTT）。(C类)使用0.75 IU/kg胰岛素在饮食暴露13周后进行胰岛素耐受性试验（ITT）。葡萄糖水平曲线(左侧)和曲线下面积的值(赖特).n个=每组7–8人；指±SEM；*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01; ***,*P（P）*< 0.001.

**图5。**
转基因Sirt1小鼠可防止肝脏炎症。(A类)SD或HFD（19周）WT和tg小鼠肝脏中促炎细胞因子IL-6和TNFα的基因表达分析（实时PCR）(n个=每组7–8人；表示±SEM；*，*P（P）*< 0.05). (B类)注射脂多糖（LPS）后SD上WT和tg小鼠生存曲线的Kaplan-Meier图(n个=每组5人）。(C类)用pNFκB-Luc报告载体转染并用10ng/ml TNFα刺激后，WT和tg小鼠胚胎成纤维细胞的萤光素酶报告基因测定。在TNFα孵育6 h后测量发光度。(n个=每组6-8人；指±SEM；*，*P（P）*< 0.05). (D类)SD或HFD（19周）WT和tg小鼠肝脏中抗氧化蛋白MnSOD和Nrf1的基因表达分析（实时PCR）(n个=每组7–8人；指±SEM；*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01). (电子)Sirt1对连接膳食脂类、肝脂肪变性和肝葡萄糖不耐受的已知分子途径的影响模型。

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