Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease

doi:10.1056/NEJMra0708473

审查

.2008年7月3日；359(1):61-73.

doi:10.1056/NEJMra0708473。

子宫内和早期生活条件对成人健康和疾病的影响

彼得·德格鲁克曼¹, 马克·汉森, 赛勒斯·库珀, 肯特·L·桑伯格

附属公司

PMID： 18596274
预防性维修识别码：项目经理3923653
内政部： 10.1056/NEJMra0708473

审查

宫内和早期生活条件对成人健康和疾病的影响

彼得·格鲁克曼等。 N英格兰J医学. 2008.

.2008年7月3日；359(1):61-73.

doi:10.1056/NEJMra0708473。

作者

彼得·德格鲁克曼¹, 马克·汉森, 赛勒斯·库珀, 肯特·L·桑伯格

附属

¹奥克兰大学利金斯研究所和新西兰奥克兰国家增长与发展研究中心。pd.gluckman@auckland.ac.nz

PMID： 18596274
预防性维修识别码：项目经理3923653
内政部： 10.1056/NEJMra0708473

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数字

**图1。老年男女出生体重及腰椎骨密度与维生素D受体基因型的关系**
在出生体重分布最低的三分之一人群中，经年龄、性别和当前体重调整后，BB基因型人群的脊椎骨密度显著高于BB或BB基因型（P=0.01）。相反，在出生体重分布的最高三分之一中，与BB或BB基因型相比，BB基因型的人的脊椎骨密度降低（P=0.04）。维生素D受体基因型与作为骨密度决定因素的出生体重之间存在显著交互作用（P=0.02）。改编自Dennison等人。

**图2。通过表观遗传过程调控基因表达**
组蛋白或DNA本身的表观遗传学修饰控制转录因子（TF）进入DNA序列，从而调节信使RNA（mRNA）的转录速率。转录活性染色质（top）的特征是核小体中核心组蛋白的特定赖氨酸残基上存在乙酰基（Ac），这减少了它们与DNA的结合，并导致更开放的染色质结构，允许转录因子的进入。此外，活性转录基因启动子区域（P）中的胞苷鸟苷（CpG）序列通常是非甲基化的，允许转录因子结合。转录非活性染色质（底部）的特征是组蛋白去乙酰化、启动子CpG甲基化（如甲基[Me]所示）和转录因子结合减少。（为简单起见，未显示其他组蛋白修饰[如甲基化]和其他调节因子[如甲基-CpG结合蛋白]。）微RNA分子（长度为19至22个核苷酸）提供了进一步的表观遗传控制，与mRNA 3′端的互补序列结合，降低蛋白质合成速率。

**图3。产前营养不良大鼠代谢表型及启动子甲基化和基因表达的变化**
喂食蛋白质限制饮食（PR）的大鼠后代的转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体的启动子甲基化降低，信使RNA（mRNA）表达增加α（PPAR-α)与喂食正常饮食的对照大鼠相比，在肝脏中（a组）。增加PPAR-α表达与下游酶酰基辅酶a氧化酶（AOX）的表达增加有关，AOX是脂肪酸中的一种关键酶β氧化和酮循环浓度增加β-羟基丁酸。通过补充母亲膳食中的叶酸（PR+F）可以防止这些影响。PR组大鼠的后代表现出启动子甲基化降低，肝中糖皮质激素受体（GR）mRNA表达增加，与糖异生酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）表达增加和血糖水平升高相关（面板B）。同样，在PR+F组大鼠的后代中未观察到这种影响。PR组与对照组的比较显示P值；PR+F组与对照组比较P值无显著差异。数据是手段；T形条表示SE。改编自Lillycrop等人。^,和Burdge等人。

**图4。新生儿瘦素治疗对母体营养不良大鼠代谢规划的影响**
雌性大鼠在子宫内接受母体营养不足（UN）或随意喂养（ad），在出生后第3天到第13天期间接受生理盐水或瘦素治疗，并在断奶后喂养正常饮食或高脂肪饮食。A组显示了170天大鼠的饮食诱导肥胖（定义为高脂肪饮食和正常饮食大鼠之间的总体重差异）。新生儿瘦素治疗可防止母亲营养不良后与高脂肪饮食相关的饮食诱导肥胖的易感性增加。P值用于将联合国组与其他三组进行比较。肝脏基因的表达（11β-羟基类固醇脱氢酶2型[11β-HSD2]，过氧化物酶体增殖物激活受体α[电力采购协议-α]和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK]）（面板B）和PPAR的启动子甲基化-α该基因（C组）显示为170天龄雌性大鼠。面板B和C中的数据是每组8只大鼠的平均值，T条表示SE。B组和C组的对照组由AD组的雌性后代组成，在断奶后用生理盐水处理并喂养正常饮食。改编自Vickers等人和Gluckman等人。

**图5。发育过程中的环境线索、发育可塑性和成人表型测定**
预测营养稀少环境的产前线索将导致结构和功能发育轨迹向与该环境相匹配的表型转变。这样的表型会降低后期应对营养丰富环境的能力，增加代谢疾病的风险。产后线索，如儿童营养过剩导致补偿性生长，可能会进一步改变成人表型的定位，加剧表型与环境之间的不匹配（虚线）。虽然在发展过程中有一系列可能的发展轨迹和多个顺序线索，但为了简单起见，只显示了两个发展线索（出生前和出生后）和三个轨迹。

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中的注释

宫内和早期生活条件以及成人健康和疾病。
格兰德让·P，海因德尔·JJ。 Grandjean P等人。 N Engl J Med.2008年10月2日；359(14):1523; 作者回复1524。doi:10.1056/NEJMc081629。《新英格兰医学杂志》，2008年。 PMID：18832254 没有可用的摘要。
宫内和早期生活条件以及成人健康和疾病。
马伦戈尼A、温布拉德B、弗拉蒂格利奥尼L。 Marengoni A等人。 N Engl J Med.2008年10月2日；359(14):1523; 作者回复1524。《新英格兰医学杂志》，2008年。 PMID：18837129 没有可用的摘要。
宫内和早期生活条件以及成人健康和疾病。
Been JV、Kramer BW、Zimmermann LJ。 Been JV等。 N Engl J Med.2008年10月2日；359(14):1523-4; 提交人回复1524。《新英格兰医学杂志》，2008年。 PMID：18837146 没有可用的摘要。

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宫内和早期生活条件以及成人健康和疾病。
马伦戈尼A、温布拉德B、弗拉蒂格利奥尼L。 Marengoni A等人。 N Engl J Med.2008年10月2日；359(14):1523; 作者回复1524。《新英格兰医学杂志》，2008年。 PMID：18837129 没有可用的摘要。
宫内和早期生活条件以及成人健康和疾病。
Grandjean P，Heindel JJ。 Grandjean P等人。 N Engl J Med.2008年10月2日；359(14):1523; 作者回复1524。doi:10.1056/NEJMc081629。《新英格兰医学杂志》，2008年。 PMID：18832254 没有可用的摘要。
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1. Kensara OA、Wootton SA、Phillips DI等。胎儿身体成分规划：使用双能X射线吸收法和人体测量法测量英国老年人出生体重和身体成分之间的关系。美国临床营养学杂志。2005;82:980–7.-公共医学
1. Osmond C、Barker DJP、Winter PD、Fall CHD、Simmonds SJ。女性心血管疾病的早期生长和死亡。英国医学杂志。1993;307:1519–24.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Hales CN，Barker DJ。2型（非胰岛素依赖性）糖尿病：节俭表型假说。糖尿病。1992;35:595–601.-公共医学

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[7] Osmond C、Barker DJP、Winter PD、Fall CHD、Simmonds SJ。女性心血管疾病的早期生长和死亡。英国医学杂志。1993;307:1519–24.-项目管理咨询公司-公共医学

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