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.2008年6月15日;68(12):4910-8.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0303。

芳香化酶抑制剂耐药、他莫昔芬耐药和长期雌激素分泌细胞的全基因组分析揭示了雌激素受体的作用

附属公司

芳香化酶抑制剂耐药性、他莫昔芬耐药性和长期雌激素缺乏细胞的全基因组分析揭示了雌激素受体的作用

塞尔马·马斯里等。 癌症研究. .

摘要

在大多数激素反应性乳腺癌中,长期治疗后会产生对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(AI)的获得性耐药性。为了进一步阐明获得性抗AIs的机制,产生了对来曲唑(T+LET R)、阿那曲唑(T+ANA R)和依西美坦(T+EXE R)耐药的MCF-7aro细胞,以及长期雌激素剥夺(LTEDaro)和他莫昔芬耐药(T+TAM R)细胞系。这是第一组完整的内分泌治疗耐药细胞系,它们是作为多个独立的生物复制品生成的,用于使用affymetrix微阵列进行无偏见的全基因组分析。尽管相似性很明显,但微阵列结果清楚地表明,抗AI独特的基因特征与LTEDaro和T+TAM R基因表达谱有本质上的不同。基于层次聚类,独特的雌激素反应基因特征因细胞系而异,一些基因在所有细胞系中上调,而其他基因仅在AI耐药细胞系中下调。这些耐药株的特征表明,LTEDaro、T+LET R和T+ANA R细胞含有组成活性雌激素受体(ER)α,不需要雌激素激活。在亲代细胞以及T+EXE R和T+TAM R细胞中未观察到ER的这种配体依赖性激活。通过细胞周期分析、免疫荧光实验来可视化内质网亚细胞定位,以及通过交叉耐药性研究来确定二线抑制剂的反应,对这些耐药株进行了进一步表征。使用这个定义明确的模型系统,我们的研究提供了有关AIs、TAM和LTEDaro耐药机制差异的重要信息,这些机制在治疗激素反应性乳腺癌时克服耐药至关重要。

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