Identification of CC2D2A as a Meckel syndrome gene adds an important piece to the ciliopathy puzzle

doi:10.1016/j.ajhg.2008.05.004

案例报告

.2008年6月；82(6):1361-7.

doi:10.1016/j.ajhg.2008.05.004。

CC2D2A作为Meckel综合征基因的鉴定为纤毛病之谜增添了一个重要部分

乔纳·塔利拉¹, 伊芙琳娜·贾库拉, 列娜·佩尔托宁, 丽塔·萨洛宁, 马乔·凯斯蒂尔

附属机构

PMID： 18513680
预防性维修识别码： PMC2427307型
内政部： 10.1016/j.ajhg.2008.05.004

案例报告

CC2D2A作为Meckel综合征基因的鉴定为纤毛病之谜增添了一个重要部分

乔纳·塔利拉等。美国人类遗传学杂志. 2008年6月.

.2008年6月；82(6):1361-7.

doi:10.1016/j.ajhg.2008.05.004。

作者

乔纳·塔利拉¹, 伊芙琳娜·贾库拉, 列娜·佩尔托宁, 丽塔·萨洛宁, 马乔·凯斯蒂尔

附属

¹国家公共卫生研究所，芬兰分子医学研究所，芬兰赫尔辛基00290。

PMID： 18513680
预防性维修识别码： PMC2427307型
内政部： 10.1016/j.ajhg.2008.05.004

摘要

梅克尔综合征（MKS）是一种致命的畸形疾病，其典型特征是脑膨出、多囊肾和多指畸形。MKS也是综合征性神经管缺陷（NTD）的主要病因之一。最近的研究表明，MKS的分子背景中存在原发性纤毛功能障碍，表明纤毛对人类早期发育至关重要。然而，尽管迄今为止已经确定了MKS背后的四个基因，但它们只阐明了一小部分MKS病例。在本研究中，我们选择了10个非相关受累胎儿，而不是传统的连锁分析，并寻找他们共享的纯合子区域。基于此策略，我们确定了MKS后面的第六个位点和第五个基因CC2D2A（MKS6）。CC2D2A的生物学功能没有特征性，但预测相应的多肽参与纤毛功能，并且具有钙结合域（C2）。患者成纤维细胞的免疫荧光染色显示细胞缺乏纤毛，为CC2D2A在纤毛形成中的关键作用提供了证据。我们的发现不仅对理解MKS的分子背景非常重要，而且对获得有关纤毛功能的额外信息也非常重要，这有助于理解它们在正常发育和其他纤毛疾病中的意义，这些疾病是一组越来越多的表型重叠的疾病。

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数字

图1
两个具有典型特征的MKS6胎儿（A和B）14岁时病例3（表1）的超声扫描^第个妊娠周。双顶径2.46厘米，枕部脑膨出（E）直径1.60厘米（A）。肾脏（K）已明显增大，囊肿清晰可见。胸部较浅，肺部（L）较小（B）。超声波图片由Pirkko ala mmalä提供。（C–E）胎儿在15岁时流产^第个妊娠周（病例4）。肾脏增大导致的胃扩张和手部多指畸形可见于（C），枕部脑膨出可见于（D），足部多指症可见于（E）。例外的是，这个胎儿也有双拇趾，这在MKS胎儿中很少见。

图2
这个*MKS6系列*4号染色体上的候选区域水平线显示了在6个受影响的MKS胎儿中发现的纯合子区域。候选区域（chr4:14909996-15475912，UCSC 2006）包含五个基因，其中*CC2D2A型*被认为在纤毛中有作用。携带*MKS6系列*突变仅为565kb，63个SNP的长度为我们提供了一个区域大小的估计，可用于搜索隐性疾病和复杂疾病的基因。

图3
突变分析和结构*CC2D2A型*（A）来自对照组的正常cDNA序列和来自患有4碱基对缺失（c.1761-1764）的受累胎儿的cDNA序列，位于第16外显子末端。（B）对照组、受累胎儿和杂合父母外显子-内显子边界的基因组序列。在受累胎儿的DNA中，C→T替代（C.1762C→T）产生一个新的剪接位点，导致异常剪接，如（a）所示。红色圆圈表示对照组和患者DNA中的剪接供体位点。（C）基因结构*CC2D2A型*表明翻译从第3外显子开始，新的外显子（用红色圆圈标记）位于第29外显子之后。

图4
患者（a）和健康对照（B）的成纤维细胞中的γ-微管蛋白染色可显示Centrioles和Cilia-Centrioles的免疫荧光染色（放大100倍）。乙酰化微管蛋白染色显示，患者细胞（C）中缺少纤毛，但在对照细胞（D）中可以观察到纤毛（白色箭头，放大63倍）。比例尺代表10μm。

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