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审查
.2008年6月；8(6):425-37.
doi:10.1038/nrc2397。

循环缺氧和自由基调节血管生成和放射治疗反应

马克·W·德赫斯特 1, 曹一亭, 本杰明·默勒
附属公司
审查

循环缺氧和自由基调节血管生成和放射治疗反应

马克·W·德赫斯特等。 Nat Rev癌症. 2008年6月.

勘误表in

  • Nat Rev癌症。2008年8月；8(8):654

摘要

低氧和自由基，如活性氧和氮物种，可以改变转录因子低氧诱导因子1（HIF1）的功能和/或活性。自由基、缺氧和HIF1活性之间的相互作用是复杂的，可以影响肿瘤发展的早期阶段。肿瘤的缺氧环境在空间和时间上都是异质的，并且可以随着细胞毒治疗而改变。细胞毒治疗后缺氧、低氧-再氧循环和免疫细胞浸润产生的自由基强烈影响HIF1的活性。HIF1可以促进内皮细胞和肿瘤细胞的存活。正如这里所讨论的，一个永恒的主题浮现出来：抑制HIF1活性将有治疗益处。

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数字

图1
图1。缺氧诱导因子（HIF1）调节的特点
HIF1转录活性调节许多控制多种细胞功能的基因，包括无氧代谢、血管生成刺激和耐药机制。HIF1转录活性需要形成由HIF1α和HIF1β组成的异二聚体。异二聚体与靶基因启动子区的缺氧反应元件（HRE）结合，激活转录。虽然HIF1β是组成性表达的，但HIF1α蛋白水平受到许多调节点的影响。HIF1α由以下调控结构域组成：bHLH（碱性螺旋-环-螺旋）、PAS（Per-ANT Sim）、NTAD（N-末端反式激活结构域）、CTAD（C-末端反式激活结构域）和ODD（氧依赖性降解结构域）。HIF1α的合成速度由磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt和Ras途径通过各种刺激激活来控制。HIF1α蛋白被von Hippel-Lindau蛋白（VHL）复合物快速靶向，在ODD中脯氨酸残基的氧依赖性脯氨酸羟基化后，在正常氧条件下进行蛋白酶体降解。脯氨酰羟化酶（PHD）的活性受蛋白激酶C（PKC）、PTEN和活性氧物种（ROS）的影响。一氧化氮（NO）对HIF1α的稳定性有不同的影响，这取决于细胞的氧化状态。一旦HIF1α与其伴侣HIF1β形成异二聚体，转录活性就会受到辅因子的进一步调节，如CREB结合蛋白（CBP）或抑制因子HIF（FIH）。ARD，乙酰转移酶。
图2
图2。肿瘤氧合调节七点
肿瘤通常有七个特征，以多因素和相互关联的方式导致缺氧。一|O的血管内分压2（pO2)当氧气从红血球（RBC）中的血红蛋白中排出时，红血球从供血小动脉远端穿过时，氧气会下降；这被称为纵向氧梯度。氧气从血管中径向扩散的距离取决于血管中的氧气含量。随着血管内pO的增加，血管周围缺氧的程度和严重程度将变得更加严重2滴。b|在极端情况下，红细胞几乎失去了所有氧气，也没有氧气可以扩散到肿瘤中。c（c）|分流分流分流肿瘤周围的血液，从肿瘤床上偷走营养物质。d日|由于氧气离开血管后扩散距离的限制，低血管密度会导致血管外肿瘤组织缺氧。e（电子）|随意定向的血管在向组织的所有区域供应足够的氧气方面效率较低。（f）|耗氧率是肿瘤中氧运输的最动态特征。氧气需求量的微小变化会导致缺氧程度和严重程度的巨大变化，因为较高的需求量不仅限制了氧气的扩散距离，也会更加严重地消耗血管中的氧气，从而加剧纵向氧气梯度。克|血管内缺氧降低红细胞变形能力，增加血液粘度，进而降低流速。相对氧气浓度采用彩色编码。血流方向是从红色血管流向蓝色血管，如灰色箭头所示。这些图表提供了这些基本特征的一般图形描述。实际上，在任何肿瘤中，氧合都存在微区域变化，氧浓度从微血管呈放射状降低（图3）。
图3
图3。肿瘤缺氧循环对氧径向扩散影响的复合模型
在该图中，描述了肿瘤微区内四种不同类型的红细胞流量变化（氧输送的主要决定因素）对缺氧位置和严重程度的影响。一|基线病例描述了所有微血管中平衡的红细胞流量。缺氧区，在本讨论中定义为氧分压2（pO2)<10 mmHg，位于中央。b|如果红细胞流量在所有微血管中以相等比例下降，缺氧区的大小和严重程度将增加，但它仍将位于中心。研究表明，像这样的小网络中红细胞流量的自发波动会改变氧梯度，从而从一到b，时间刻度为每小时1-3个周期。c（c）|下游血管的血管扩张会从底部偷走红细胞，因为扩张血管中的流动阻力要小得多。这种变化将使缺氧区向下移动。这可能发生在正在进行的血管生成过程中。d日|血管重塑（此处为肠套叠）改变了分裂的下游血管中的流动阻力，使流动转向上游。这将减少缺氧区并将梯度向上移动。如果pO2总的来说，进入微区的血液比例较高，那么这些变化对肿瘤细胞缺氧严重程度的影响就不那么明显了。如果pO2进入微区的血液浓度越低，严重程度越高。血管重塑和/或分流中的变化也可以通过改变向肿瘤微区的供氧来改变缺氧的程度和严重程度。
图4
图4。缺氧在血管生成启动和加速中的作用模型
Holash假设了血管危机模型等。解释缺氧如何导致血管生成启动。其特征是血管生成素2（ANGPT2）在缺乏血管内皮生长因子（VEGF）的情况下早期过度表达，导致血管退化和缺氧。一旦出现缺氧，VEGF就会上调，促进血管生成的启动。加速度模型是由曹假设的等。在该模型中，缺氧不负责血管生成的启动；相反，它是由非低氧介导的机制驱动的，例如癌基因上调VEGF。一旦血管生成开始，肿瘤细胞就会增殖，产生缺氧。低氧诱导因子1（HIF1）随后上调以加速血管生成。这两种模型都结合了血管生成前的协同作用的概念，都强调了缺氧在强健和失调血管生成中的重要性。这两个模型集中于一个未经检查的血管生成循环，其关键是灌注不稳定、活性氧物种、缺氧和持续HIF1活性。需要进一步的工作来确定这些模型在原发性和转移性肿瘤模型中的准确性。
图5
图5。低氧诱导因子1（HIF1）上调的机制及放射治疗后的后果
一|未经治疗的肿瘤通常有缺氧亚区。在缺氧区域，应激颗粒形成，包含HIF1介导的转录物，阻止转录物转化为蛋白质。b|放射治疗后，更好的氧合细胞死亡，灌注增加，导致先前缺氧细胞的复氧。应激颗粒解聚，释放HIF1调节的mRNA，然后这些mRNA可以转化为蛋白质。复氧还导致缺氧-复氧损伤，导致产生活性氧物种（ROS），即使在氧合改善的情况下，活性氧物种也能稳定HIF1α。c（c）|巨噬细胞被吸引到濒临死亡的肿瘤细胞上，被激活并释放一氧化氮（NO），这也能稳定HIF1α。d日|HIF1活性的增加增加了血管内皮生长因子（VEGF）水平，促进了内皮细胞的存活、血管生成以及肿瘤细胞的存活和增殖。这是高度简化的。复氧并不能完全消除缺氧，肿瘤内存在氧梯度，而有氧细胞和缺氧细胞之间存在分类差异。
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