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.2008年5月；134(6):1655-69.
doi:10.1053/j.gastro.2008.03.003。

肝纤维化机制

斯科特·弗里德曼 1
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肝纤维化机制

斯科特·弗里德曼. 胃肠病学. 2008年5月.

摘要

慢性肝病治疗的实质性进展加速了人们对揭示肝纤维化及其解决机制的兴趣。在肝损伤中，将常驻肝星状细胞激活为增殖性、收缩性和纤维生成性细胞仍是该领域的主导主题。然而，在过去5-10年里，一些快速发展的新领域也已经扎根，包括：（1）鉴定除常驻星状细胞外的不同成纤维细胞群体，例如门静脉成纤维细胞、纤维细胞和骨髓源细胞，以及来自上皮-间充质转化的细胞；（2） 星状细胞作为肝脏炎症和免疫的精细调节决定因素的出现；（3） 阐明星状细胞激活过程中控制基因表达的多种途径，包括转录、转录后和表观遗传机制；（4） 识别疾病特异性纤维生成途径；（5） 肝巨噬细胞的重新融合是纤维化消退中基质降解的决定因素，基质交联和瘢痕成熟在确定可逆性中的重要性；提示肝星状细胞可能参与肝干细胞行为、肿瘤和再生。这些进展的临床和转化意义已变得明确，并已开始对慢性肝病患者的管理和前景产生重大影响。

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图1
图1
活化星状细胞和其他成纤维细胞类型对肝纤维化的作用。静态星状细胞激活由一系列可溶性介质启动（图2）。关键细胞因子（详见图2）进一步刺激活化细胞，使其成为肌成纤维细胞（包含收缩丝）。然而，随着时间的推移，其他来源也会促进肝脏中的成纤维细胞群，包括骨髓（可能产生循环纤维细胞）、门静脉成纤维细胞和上皮-间质转化(电子病历)来自肝细胞和胆管细胞。不同肝损伤病因之间，这些细胞类型对肌成纤维细胞群的相对贡献和增加的阶段可能不同（见正文）。
图2
图2
肝星状细胞活化途径。星状细胞活化的特征可以区分为刺激启动的特征和有助于永久化的特征。启动是由可溶性刺激引起的，包括氧化应激信号（活性氧中间体）、凋亡小体、脂多糖(脂多糖)以及来自邻近细胞类型的旁分泌刺激，包括肝巨噬细胞（库普弗细胞）、窦内皮细胞和肝细胞。随后发生持续性变化，其特征是一些特定的表型变化，包括增殖、收缩性、纤维生成、基质降解改变、趋化性和炎症信号。功能梯度滤波器成纤维细胞生长因子；et（等）-内皮素-1；国家银行自然杀手；不，一氧化氮；公吨，膜式。经弗里德曼许可修改。
图3
图3
纤维化进展和消退中的基质降解途径。巨噬细胞在基质降解中发挥着重要作用，基质降解在纤维化进展中促纤维化，但在纤维化消退过程中具有抗纤维化作用。虽然基质降解活性的关键来源尚不明确，但愈来愈有可能瘢痕相关巨噬细胞和星状细胞都是间质胶原酶的来源。同时，TIMP-1的降低促进了纤维原性肌成纤维细胞的凋亡。图改编自Duffield和Iredale的研究（以及附带的社论，第29-32页）。
图4
图4
星状细胞、纤维化、再生和癌症之间可能存在联系。肝损伤后，活化的星状细胞释放旁分泌因子，可能促进祖细胞扩张，其结果可能是肝再生和/或促进肝细胞癌。星状细胞可能具有直接转分化为祖细胞的潜能，这种可能性也存在。此外，纤维化通过可能包括释放生存信号在内的未知机制促进肝癌的发生。
图5
图5
肝硬化是一系列进行性阶段，而不是单个阶段。在肝硬化范围内，该病的特征是肝静脉压力梯度逐渐增加(高压脉冲发生器)，失代偿和基质交联，与结节大小缩小、隔膜增厚和失代偿风险增加有关。HVPG每增加1mm，失代偿风险增加11%。这里提出的概念并没有得到所有特征的原始数据的严格支持，而是旨在传达慢性肝损伤和纤维化患者恶化的渐进性变化。阶段基于D'Amico等人的数据。他肝性脑病；甚高频，静脉曲张出血。
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