Nuclear lamins: major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin

doi:10.1101/gad.1652708

审查

.2008年4月1日；22(7):832-53.

doi:10.1101/gad.1652708。

核层粘连蛋白：细胞核和染色质结构组织和功能的主要因素

托马斯·德查特¹, 凯特琳·弗莱加, 考希克·森古普塔, 武士世美, 戴尔·K·舒马克, 莉莉亚娜·索利曼多, 罗伯特·D·戈德曼

附属公司

PMID： 18381888
预防性维修识别码： PMC2732390型
内政部： 10.1101/gad.1652708

审查

核层粘连蛋白：细胞核和染色质结构组织和功能的主要因素

托马斯·德恰特等。基因开发. 2008.

.2008年4月1日；22(7):832-53.

doi:10.1101/gad.1652708。

作者

托马斯·德恰特¹, 凯特琳·弗莱加, 考希克·森古普塔, 武士世美, 戴尔·K·舒马克, 莉莉亚娜·索利曼多, 罗伯特·D·戈德曼

附属

¹美国伊利诺伊州芝加哥市西北大学医学院细胞与分子生物学系，邮编：60611。

PMID： 18381888
预防性维修识别码： PMC2732390型
内政部： 10.1101/gad.1652708

摘要

在过去几年中，很明显，中间丝蛋白，即A型和B型核纤层蛋白，不仅为细胞核提供了一个结构框架，而且对正常核功能的许多方面也是必不可少的。对人类层粘连蛋白A基因中大量致病突变的研究，为层粘连相关功能提供了新的见解。本文综述了核层粘连蛋白的最新功能，强调了其在表观遗传学、染色质组织、DNA复制、转录和DNA修复中的作用。此外，我们讨论了支持层粘连蛋白在病毒感染中重要性的最新证据。

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数字

**图1。**
核层粘连的结构。(A类)前层粘连多肽链示意图。图中显示了中心α-螺旋杆结构域（红色）、NLS（灰色）、Ig-fold（蓝色；其简化结构表示九个β-片）和C端子−CAAX盒（绿色）。(B)前层粘连蛋白A、B1和B2的翻译后处理：法尼基转移酶将法尼基连接到−CAAX盒的半胱氨酸残基上；最后三个残基（−AAX）被AAX内肽酶以蛋白质水解方式分解；C端半胱氨酸残基的羧酸基（−COOH）通过羧基甲基转移酶甲基化。这些步骤导致成熟的层粘连蛋白B1和B2。在法尼基化/羧甲基化前层粘连蛋白A的情况下，另外15个C末端残基，包括法尼基/羧甲酰化半胱氨酸，被Zmpste24/FACE1裂解掉。由于Zmpste24/FACE1的突变或缺陷（用红色X表示）或蛋白酶抑制剂（PI）对这一步骤的抑制可能会导致小鼠和人类出现严重的表型（有关详细信息，请参阅正文）。请注意，法尼基转移酶抑制剂（FTI）对法尼基化的抑制会导致加工完全丧失。(C类)成熟层粘连蛋白A、C、B1和B2的C末端尾部结构域示意图。显示了以下氨基酸位置：尾结构域的起始、NLS的第一个残基、免疫球蛋白折叠的起始和终止以及相应成熟层粘连的C末端残基。注意，层粘连蛋白B1和B2是法尼基化和羧甲基化的，而层粘连蛋白质A和C不是。

**图2。**
层粘连蛋白A、层粘连蛋白C和LAΔ50结构的比较。(A类)编码层压板A的12个外显子和层压板C的1–566个残基（外显子1–10）及其相应的氨基酸残基都被标示出来。此外，还显示了与Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）相关的18个突变的位置（括号中显示了每个突变报告的事件数）(网址：http://www.umd.be:2000;网址：http://www.dmd.nl)：（蓝色菱形）29 C>T（1）；（深蓝色钻石）412 G>A（1）；（黄色菱形）428 C>T（1）；（绿宝石）433 G>A（1）；（紫钻石）899G>A（1）；（橙色钻石）1411 C>T+1579 C>T（1）；（深蓝色钻石）1454 C>G（1）；（淡蓝色钻石）1583 C>T+1619 C>T（1）；（浅绿色钻石）1626 G>C（4）；（深紫色钻石）1733 A>T（1）；（蓝星）1821 G>A（1）；（红星）1822 G>A（1）；（紫星）1824 C>T（37）；（粉红钻石）1868 C>G（2）；（深绿色钻石）1930 C>T（1）；（棕色星）1968+1 G>A（1）。带有星形标记的突变导致第11外显子最后150个核苷酸的异常剪接，导致突变的层粘连蛋白a蛋白（前LAΔ50）的表达，该蛋白缺乏前层粘连a C末端的50个氨基酸（残基607–656）。这些残基包含参与层粘连蛋白A前处理的第二蛋白水解切割位点（品红色；残基646）。关于前层压板a、前LAΔ50和层压板C的示意图说明，见图1、a和C。图中显示了六个层压板C特异性残基（567–572）（浅蓝色）。请注意，虽然大多数突变同时影响层粘连蛋白A和C，但有些突变对层粘连蛋白质A具有特异性(B)前层粘连蛋白A和前LAΔ50翻译后处理的差异。显示前层粘连蛋白A（残基603–664）和前LAΔ50（残基60–614）的氨基酸序列。前层粘连蛋白A中的607–656残基在前LAΔ50中不存在，标记为蓝色，该区域内的Zmpste24/FACE1裂解位点（YL）标记为洋红色。前三个步骤，包括−CAAX盒（−CSIM）的半胱氨酸残基的法尼基化和羧甲基化，对于这两种蛋白质来说是相同的（有关详细信息，请参见图1B）。在最后一步中，Zmpste24/FACE1将15个C末端残基（包括法尼基/羧甲基半胱氨酸残基）从前层粘连蛋白A中裂解出来，生成成熟的层粘连肽A（残基1-646）和15个氨基酸长的法尼基或羧甲基肽。由于突变蛋白中缺少Zmpste24/FACE1裂解位点，LAΔ50仍保持法尼基化和羧甲基化。

**图3。**
正常和HGPS成纤维细胞的电镜观察。低倍视野显示正常细胞核中的外周异染色质和核质异染色斑(A类)在高度分叶状的HGPS核中均不存在(B). HGPS核的核膜的高倍视图(D类)与正常细胞核相比，外周异染色质缺失，细胞核纤层增厚(C类). （C）细胞质；（N）核心。酒吧：A类,B，5微米；C类,D类，300纳米。

**图4。**
HGPS成纤维细胞组蛋白甲基化模式的改变。来自女性供体的正常和HGPS成纤维细胞用抗层粘连蛋白A/C（红色）和抗组蛋白H3（H3K9me3；A类,B)组蛋白H3（H3K27me3；C类,D类)或组蛋白H4（H4K20me3；E类,F类)（全部为绿色）。注意H3K9me3的减少(B)和H3K27me3(D类)H4K20me3的增加(F类)分叶HGPS核与正常核的比较(A类,C类,E类). H3K27me3的减少最好在不活动的X染色体上观察到，该染色体通常在组蛋白修饰中富集（参见C类). 棒材，10μM。

**图5。**
描绘层粘连蛋白A/C表观遗传调控染色质的潜在途径的示意图。红色箭头表示直接调控和/或相互作用，而黑色箭头表示层粘连蛋白质A/C在各自因子调控中作用的间接证据。视网膜母细胞瘤蛋白可能是这些过程中的一个重要环节（详见正文）。

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