Dopamine D1 receptor-induced signaling through TrkB receptors in striatal neurons

doi:10.1074/jbc.M801553200

.2008年6月6日；283(23):15799-806.

doi:10.1074/jbc。M801553200。 Epub 2008年4月1日。

多巴胺D1受体通过纹状体神经元TrkB受体诱导的信号传导

岩仓由纪子¹, Hiroyuki Nawa公司, 一郎·索拉, 摩西五世·赵

附属公司

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多巴胺D1受体通过纹状体神经元TrkB受体诱导的信号传导

岩仓由纪子等。生物化学杂志. 2008.

.2008年6月6日；283(23):15799-806.

doi:10.1074/jbc。M801553200。 Epub 2008年4月1日。

作者

岩仓由纪子¹, Hiroyuki Nawa公司, 一郎·索拉, 摩西五世·赵

附属

¹美国纽约大学医学院细胞生物学系Skirball生物分子医学研究所Kimmel中心分子神经生物学项目，邮编：10016。

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摘要

除了作为神经递质的作用外，多巴胺还可以刺激初级神经元的突起生长和形态效应。为了研究多巴胺在纹状体神经元发育中的信号转导机制，我们重点研究了多巴胺D1受体的激活作用。使用D1受体激动剂SKF38393，我们发现Trk神经营养素受体在胚胎第18天纹状体神经元中被激活。酪氨酸激酶抑制剂K-252a和多巴胺D1受体拮抗剂可以阻断SKF38393的作用。TrkB磷酸化的增加不是神经营养素生成增加的结果。SKF38393对TrkB活性的诱导伴随着几个Trk信号蛋白的磷酸化，包括磷脂酶Cgamma、Akt和MAPK。生物素化实验以及磷酸化TrkB特异性抗体的免疫染色表明，其机制涉及通过多巴胺D1受体激活增加TrkB表面表达。细胞表面TrkB表达的增加依赖于细胞内Ca（2+）的增加。这些结果表明，多巴胺D1受体的刺激可以与神经营养素受体信号耦合，以介导多巴胺对纹状体神经元的影响。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**D1受体激动剂对大鼠纹状体Trk受体磷酸化的影响文化。**神经元纹状体培养物用对照（PBS）处理，38393瑞典克朗(*SKF公司*;1 μ米，10–180分钟），喹匹罗(昆;1 μ米，180分钟）和BDNF（5 ng/ml，3分钟）DIV6上为°C。一些菜肴用K-252a预孵育(*K-252a公司*+*SKF公司*)或SCH23390(*SCH公司*+*SKF公司*)先前SKF38393孵育。A类，免疫沉淀后(*IP（IP）*)用Trk抗体对细胞裂解物进行SDS-PAGE和Western吸墨剂(*世界银行*)磷酸酪氨酸(第页)和Trk.典型免疫印迹(*IB公司*)如图所示。蛋白质水平由独立井(n个= 4).^*,第页< 0.05. 这个酒吧注明S.D。B类，一些细胞裂解物免疫沉淀法也进行Western印迹。代表免疫印迹显示。请注意，SKF38393治疗增加了生长相关蛋白43（生长锥标志物）的免疫反应性此区域性（未显示数据）。

**图2。**
**D1受体激动剂诱导磷酸化TrkB受体的免疫反应性在大鼠纹状体神经元中。** *A–N*，纹状体培养经对照（PBS）处理，SKF38393(*SKF公司*)或37°C时的BDNFDIV5。一些菜肴用K-252a或SCH23390预培养(*SCH公司*)SKF38393孵育前。培养物固定并用免疫染色磷酸化TrkB抗体(红色)多巴胺D1受体抗体(绿色). 注意，87例患者中检测到磷酸化TrkB免疫反应D1受体阳性神经元的±11%（数据未显示）。哦,用HEK293-TrkB细胞检测磷酸化TrkB抗体的特异性。为了评估磷酸化TrkB抗体的特异性，细胞裂解物（每个30μg）从用对照（PBS）或BDNF（10ng/ml）处理的HEK293 TrkB细胞获得用磷酸化TrkB抗体和用磷酸化或非磷酸化的TrkB预孵育肽竞争对手。*世界银行*，Western blotting。

**图3。**
**给药大鼠纹状体中磷酸-色氨酸激酶B水平的调节D1受体激动剂和拮抗剂。**注射Littermate大鼠带控制载体（PBS；0.25%抗坏血酸-盐），SKF38393(A类和B类,*SKF公司*; 0.25%抗坏血酸盐中1 mg/kg）和SCH23390型(B类,*SCH公司*;0.25%抗坏血酸盐中1 mg/kg）产后第4天。A类D1受体刺激对纹状体和额叶皮层上的时间点通过以下方法估算磷酸化TrkB。将显示重复的样本。B类，D1的影响纹状体给药3h后受体的激活和抑制通过测定磷酸化TrkB进行评估。将显示三个副本样本。代表性免疫印迹(*IB公司*)如图所示。的数量NIH图像显示纹状体中磷酸化TrkB免疫反应。请注意纹状体中的神经元（NSE）标记物没有显著降低在这种药理学范式中（数据未显示。对照：100±12.9%，SKF38393:100.7±7.1%，SCH23390:107.4±14.8%，平均值±S.D.）。n个= 4;^*,第页< 0.05. 这个酒吧注明S.D。*IP（IP）*，免疫沉淀。

**图4。**
**质粒转染HEK293-TrkB细胞***.A型*，HEK293-TrkB用小鼠D1受体表达载体（mD1R）或对照转染的细胞向量（模拟）。与……孵育60分钟后^三H-多巴胺(*^三H-DA公司*)-含有缓冲液，放射性含量为由独立井确定(n个= 4).^***.第页< 0.001. 这个酒吧注明S.D。B类，mD1R转染用对照（PBS）SKF38393处理HEK293-TrkB细胞(*SKF公司*; 1μ米或37°C下的BDNF（10 ng/ml，3分钟）。一些用K-252a预孵育培养皿((+*)K252a公路*)或SCH23390((+*)SCH公司*)在SKF38393孵育之前。细胞裂解物是进行SDS-PAGE和Western blotting。典型免疫印迹(*IB公司*)如图所示。

**图5。**
**胶质细胞或培养细胞释放因子对TrkB的影响纹状体培养中的反式激活。** A类纹状体神经元或用对照组（-）或BDNF（+；10 ng/ml）处理胶质细胞培养物3分钟在DIV6上。对细胞裂解物（每个30μg）进行蛋白质印迹(*世界银行*). 代表性免疫印迹(*IB公司*)如图所示。B类,纹状体神经元培养物用来自纹状体的条件培养液处理胶质细胞培养(*GCM公司*)在DIV6上。治疗原代胶质细胞带控制（PBS），SKF38393(*SKF公司*; 1 μ米，3小时），或SCH23390（1μ米，1小时）SKF38393之前(*SCH公司*+*SKF公司*). 培养3小时后，收集培养基用作纹状体神经元培养的胶质条件培养基。神经元SKF38393处理后，细胞被裂解，每个胶质细胞培养基或BDNF，然后免疫沉淀细胞样本(*IP（IP）*)抗TrkB抗体。显示了具有代表性的免疫印迹。*C–I类*，纹状体培养物用对照（PBS）处理，38393瑞典克朗(+*SKF公司*)DIV6上的K-252a和BDNF。一些文化是之前在37°C中用TrkB-Fc（10μg/ml，20分钟）预培养控制(*G公司*)，邮编：38393(小时)或BDNF(我). 这个培养物固定并用抗磷酸TrkB抗体进行免疫染色。

**图6。**
**细胞内钙²⁺TrkB中涉及监管D1受体激动剂的反式激活。**治疗纹状体培养带控制，SKF38393(*SKF公司*)，离子霉素（10μ米)，以及DIV6上的BDNF。一些培养物用SCH23390预培养(*SCH公司*+*SKF公司*)，巴普塔(*BAPTA公司*+*SKF公司*; 10μ米30分钟），或BAPTA-AM(*BAPTA-AM公司*+*SKF公司*; 10μ米30分钟）。之后免疫沉淀(*IP（IP）*)，对细胞裂解物进行SDS-PAGE磷酸酪氨酸的蛋白质印迹(第页)和TrkB。复制显示样本。典型免疫印迹(*IB公司*)如图所示。这个蛋白质水平由独立的微孔测定(n个= 4).^*,第页< 0.05. 这个酒吧注明S.D。

**图7。**
**D1受体激动剂调节表面TrkB的表达。**纹状体用对照载体SKF38393处理培养物(*SKF公司*)，以及DIV6上的BDNF。一些培养物用SCH23390预培养(A类,*SCH公司*+*SKF公司*)，K-252a(A类)、BAPTA(B类,*巴普塔*+*SKF公司*)，或BAPTA-AM(B类,*BAPTA-AM公司*+*SKF公司*)SKF38393之前37°C。文化在冰上与生物素PBS孵育30分钟，然后用放射免疫沉淀分析缓冲液。一半的生物素化蛋白是用亲和素结合珠沉淀，然后进行SDS-PAGE和TrkB的蛋白质印迹。其他样品用于免疫沉淀(*IP（IP）*)使用TrkB。将显示重复的样本。典型免疫印迹(*IB公司*)如图所示。蛋白质水平由独立的微孔测定(n个= 4). NIH对表面生物素化TrkB水平的定量如图所示。^*,第页< 0.05. 这个酒吧注明S.D。C类–小时，纹状体培养用DIV6上的控制（PBS）和SKF38393。一些培养物是预先培养的带SCH23390(*SCH公司*+*SKF公司*)，巴普塔(*BAPTA公司*+*SKF公司*)，或BAPTA-AM(调幅+*SKF公司*)第37页SKF38393之前为°C。培养物固定并用免疫染色兔对照IgG(C类)或TrkB（N末端）抗体(*D–H型*)没有洗涤剂。代表性图片有提供了。

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