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.2007年11月；1(5):515-28.
doi:10.1016/j.stem.2007.09.002。

体内命运分析揭示了成年海马Sox2+神经干细胞的多潜能和自我更新能力

Hoonkyo Suh公司 1, Antonella Consiglio公司, 贾索达拉·雷, Toru Sawai公司, 凯文·达穆尔, 弗雷德·H·盖奇
附属公司

体内命运分析揭示了成年海马Sox2+神经干细胞的多潜能和自我更新能力

Hoonkyo Suh等。 细胞干细胞. 2007年11月.

摘要

为了表征成人神经干细胞（NSC）的特性，我们制作并分析了Sox2-GFP转基因小鼠。亚颗粒区（SGZ）的Sox2-GFP细胞表达祖细胞特异性标记，但它们代表了两个在增殖水平上不同的形态上不同的群体。慢病毒和逆转录病毒介导的命运追踪研究表明，SGZ中的Sox2+细胞具有产生神经元和星形胶质细胞的潜力，揭示了它们在群体和单细胞水平上的多潜能。Sox2+细胞亚群产生保留Sox2的细胞，突显出Sox2+是成年NSC的主要来源。作为对有丝分裂信号的响应，Sox2+细胞的增殖增加与Sox2+神经干细胞以及神经元前体的生成相耦合。Sox2+NSC的不对称贡献可能在维持NSC池的恒定大小和在成年神经发生期间产生新生神经元方面发挥重要作用。

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数字

图1
图1。Sox2系统-SGZ中的GFP细胞代表分裂和未分化的细胞群
在Sox2系统-GFP转基因小鼠，GFP在SGZ（A）中的表达忠实地模拟内源性Sox2系统成年海马mRNA（B）。放大倍率更高的视图就地信号显示在插图（B）中。径向（箭头）和非径向（箭头方向）Sox2系统-在SGZ（C）中发现GFP细胞。径向的Sox2系统-GFP细胞与放射状胶质细胞标记物共定位，包括NESTIN（D）、BLBP（E）和GFAP（F）。在中检测到MUSASHI-1Sox2系统-体细胞中的GFP细胞（G）。一些Sox2系统-GFP细胞增殖活跃，显示BrdU标记（H），并与Ki67（I）共表达。大多数Sox2系统-GFP细胞不表达分化的神经元标志物，如NEUN（J）、TuJ1（K）和DCX（L）。Sox2系统-SGZ中的GFP细胞并不代表分化的胶质细胞。它们与S-100β（M）、GST-π和NG2（N）的共定位在SGZ中不明显。一些GFP+细胞与星形胶质细胞标记物S-100β共同染色，位于门（M，箭头）或深颗粒层。（A）和（C）中的缩写：g，颗粒层；sg，颗粒下带；h、 门；m、 分子层。比例尺：50μm（A和B），10μm（C到N）。
图2
图2。Sox2系统-GFP细胞是在体外国家安全委员会
的增殖能力Sox2系统-用流式细胞仪分析GFP细胞。Sox2系统-GFP细胞仅占海马体细胞总数的6%，存活并扩张，形成大多数集落在体外（A） 。西方分析显示了时间进程中分化的进展（B）。神经元（TuJ1）和胶质标记物（GFAP）的表达与SOX2的下调有关。免疫细胞化学显示在体外培养的Sox2系统-GFP细胞到神经谱系（C）。注意，与初级神经元的共培养范式用于分化Sox2系统-GFP细胞到少突胶质细胞（RIP+单元格）。（B）中的图例；0，细胞贴壁后1天，仍在含FGF2、EGF的培养基中培养；用含Forskolin的分化培养基替代生长培养基后1-7、1-7天。比例尺：50μm。
图3
图3。Sox2系统+细胞增殖产生分化的神经谱系和未分化的细胞
命运映射如（A）所示。慢病毒Sox2系统-将GFP/CRE注射到ROSA26-loxP-Stop-loxP-GFP报告小鼠的齿状回。转导CRE重组酶删除“STOP”密码子以激活GFP报告基因表达（绿色）Sox2系统+细胞。基因组水平的重组允许追踪目标细胞及其后代。病毒注射后10或28天，给予BrdU（红色）标记来自靶细胞的新生细胞（A）。BrdU注射一个月后，用细胞类型特异性标记物检测子代的命运。Sox2系统+细胞发生细胞增殖，并产生对NEUROD（B）或DCX（C）以及PROX1阳性的神经元前体+颗粒神经元（D）。GFAP公司+（E） 或S-100β+（F） 胶质细胞也由Sox2系统+细胞。Sox2系统+细胞也有可能产生SOX2（G）或BLBP（H）阳性的未分化细胞。缩写：s，亚颗粒带；g、 颗粒层；m、 分子层。比例尺：10μm。
图4
图4。血统追踪Sox2系统+单个单元格级别的单元格
Sox2系统-将GFP/Cre逆转录病毒注射到ROSA26R小鼠的齿状回中以激活报告基因（β-gal或GFP报告基因），该报告基因用于追踪Sox2系统+细胞。大多数克隆都是单细胞簇，表明Sox2系统+细胞（GFP+或β-gal+细胞）变成神经元（a，NeuN+)，星形胶质细胞（B，GFAP+)或NSC。Sox2系统+细胞能够产生多个NSC（C，SOX2+、箭头和箭头）或神经元（D、NeuN+箭头和箭头）。还发现了含有异质细胞群的多细胞簇。显示了一个克隆Sox2系统+NSC可产生一个神经元（NeuN+，箭头）和一个星形胶质细胞（GFAP+，箭头）（E）。一些克隆包含Sox2系统+NSC（SOX2+，箭头）和神经元（NeuN+，箭头），它们在物理上相互关联（F）。Sox2系统+NSC能够产生一个神经元（NeuN+，右箭头）和Sox2系统+NSC（SOX2+，左箭头），在径向过程（G）中具有GFAP表达式（两个箭头）。缩写：s，亚颗粒带；g、 颗粒层；m、 分子层。比例尺：10μm。
图5
图5。增加了Sox2系统+神经干细胞表明成年海马的神经发生增强
转基因小鼠被安置在运行轮笼中7天。在运行期间，他们每天接受BrdU注射，以检查Sox2系统-SGZ中的GFP细胞（A）。用于定量分析的具有代表性的抗体染色图像显示在（B）中。在奔跑的小鼠中，分裂细胞总数（BrdU和Ki67）显著增加（C）。而DCX的数量+前体或未成熟神经元扩大Sox2系统-GFP细胞保持不变（D），即使在更多新生儿出生后Sox2系统-生成GFP细胞（E）。增加了Sox2系统+NSC和DCX+前体细胞处于细胞周期中，表明跑步会影响这两种细胞类型（F）。当跑步小鼠的神经发生增加时Sox2系统-GFP细胞增殖，显示Ki67表达和BrdU掺入（G）。然而，径向线的总数Sox2系统-GFP没有显著增加（H），尽管在跑步小鼠中有6%的放射状GFP细胞增殖（I）。图表中的缩写：NR，non-runner；R、 转轮；rGFP，径向Sox2系统-GFP细胞。比例尺：50μm（B）或10μm（G）。
图6
图6。的贡献Sox2系统+神经干细胞与成人神经发生
答：。非径向Sox2系统+NSC有生成相同细胞（SOX2）的潜力+)并产生下游神经细胞类型，表明非放射状Sox2系统+细胞保留自我更新和多能干的神经干细胞。Sox2系统+神经干细胞优先产生神经元，可能是由于更强的神经原生态位的影响。非径向Sox2系统+神经干细胞也有可能引起放射状Sox2系统+NSC，表明径向和非径向之间的平衡Sox2系统+神经干细胞可能在成人神经发生的稳态控制中发挥重要作用。B。 Sox2系统+NSC激增，新生婴儿数量增加Sox2系统+细胞对有丝分裂信号的反应（运行诱导）。然而Sox2系统+细胞没有促进Sox2系统+NSC池；的总数Sox2系统+NSC保持不变。增加了Sox2系统+NSC与新DCX的产生有关+前体细胞，随后导致SGZ中产生新的神经元。因此，在人口范围内Sox2系统+神经干细胞与神经元前体的生成以及神经干细胞的维持相结合。注意，不对称贡献用于解释两种不同细胞类型的产生，但并不意味着单个细胞的不对称分裂。
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