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.2008年3月27日；57（6）：872-82。
doi:10.1016/j.neuron.2008.01.028。

PICK1在NMDA受体依赖的双向突触可塑性中的重要作用

阿基拉·德拉希马（Akira Terashima） 1, 肯尼思·阿珀基, 乔·乔尔·拉, Young Ho Suh公司, 凯瑟琳·罗什, 格雷厄姆·柯林里奇, 克里斯·麦克拜恩, 约翰·T·R·艾萨克
附属公司

PICK1在NMDA受体依赖的双向突触可塑性中的重要作用

阿基拉·特拉西马（Akira Terashima）等。 神经元. .

摘要

PICK1是一种钙敏感的PDZ域蛋白，与GluR2和GluR3 AMPA受体（AMPAR）亚单位相互作用并调节其贩运。尽管PICK1主要与长期抑郁（LTD）有关，但在CA1锥体神经元中PICK1的过度表达会导致AMPAR介导的传递的CaMK和PKC依赖性增强，以及突触GluR2标记AMPAR的增加，这些机制与NMDA受体依赖性长时程增强（LTP）有关。在这里，我们直接测试了PICK1是否参与海马NMDAR依赖性LTP和LTD。我们表明，PICK1增强AMPAR介导的传递是NMDAR依存的，并完全阻断LTP。相反，阻止PICK1-PDZ交互或缺少PICK1会阻止LTP。这些观察结果证明了PICK1在LTP中的重要作用。此外，PICK1的缺失或PICK1 PDZ结合的阻断阻止了NMDAR依赖性LTD。因此，PICK2在海马双向NMDAR依存性长期突触可塑性中起着关键作用。

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数字

图1
图1
PICK1过度表达导致AMPAR介导的EPSC中NMDAR依赖性增加。（A） 感染Sindbis病毒的急性培养海马切片中CA1锥体神经元的荧光图像，表达GFP（左）和实验方法的示意图（右）显示了相邻感染和未感染（对照）神经元的序列记录。（B） AMPAR介导PICK1过表达和邻近未感染对照神经元的EPSC振幅和校正指数（n=13）。（C） 病毒感染期间，在100µM D-AP5中孵育的切片中，AMPAR介导的EPSC振幅（PICK1过度表达和切片控制神经元之间的比较，相同的刺激位置和强度）和校正指数（n=11）。
图2
图2
过度表达PICK1或表达阻断PICK1-GluR2相互作用的肽（pep2-EVKI）可预防LTP。急性培养海马脑片中Sindbis病毒的表达。（A–C）来自病毒性过表达PICK1的CA1锥体神经元（A）、对照未感染神经元（B）和病毒性表达pep2 EVKI的神经元（C）的示例LTP实验。（D） 这三种条件下的LTP实验以及单独表达GFP的神经元的汇总数据（PICK1:n=7；未感染：n=18，pep2-EVKI:n=7，GFP：n=7）。黑色条表示LTP配对协议。
图3
图3
使用shRNA敲除PICK1可防止LTP。（A） GFP荧光（顶部）和内源性PICK1染色（中间；带覆盖层，底部）的示例，来自感染表达GFP的慢病毒的分离培养海马神经元，并控制扰乱的shRNA（左侧）或PICK1 shRNA（右侧）。比例尺为20µm。（B） 一周培养的海马切片中CA1神经元的双光子荧光图像，表达慢病毒shRNA和GFP，低倍镜（顶部，显示切片中病毒注射的两个位置，标尺为250µm）和高倍镜（底部，顶部图像中方框区域，标尺50µm。（C） 一周培养切片中CA1锥体神经元表达PICK1 shRNA的示例LTP实验的EPSC振幅与时间。插图顶部：示例平均基线和LTP诱导后的EPSC（和叠加）。黑色条表示导入协议。（D） 至于B，但对于表达对照组乱序shRNA的神经元。（E）汇集所有LTP实验的数据，这些实验的神经元表达PICK1 shRNA（蓝色；n=8）或对照组乱序列shRNA（黑色；n=9）。
图4
图4
PICK1基因敲除小鼠切片中配对诱导的LTP缺乏。（A） 使用从WT急性海马切片中的CA1锥体神经元记录的全细胞电压灯进行LTP实验的示例。插图顶部：在字母（A–c；bars 100 pA/50 ms）指示的时间点进行的记录。（B） 在PICK1 KO切片中的CA1锥体神经元中的LTP实验示例（对于a；条100 pA/50 ms）。（C） 所有全细胞LTP实验的汇总数据（PICK1 KO:n=6只动物的20个细胞；WT同窝伙伴：n=4只动物的16个细胞）。（D） 来自PICK1 KOs（n=4）和WT（n=7）的EPSC的I–V分析，来自相同细胞的较低插图：AMPAR:NMDAR EPSC比率（条形图100 pA/20 ms）。
图5
图5
使用细胞外场电位记录的PICK1 KO动物切片中LTP缺乏。（A） PICK1 KO切片中CA1区域的双向场电位实验示例。插入顶部：在字母（a，b）指示的时间拍摄的fEPSP记录道，比例尺=0.2 mV/5 ms。对于此面板和后续面板，箭头表示LTP感应（两个，1s，100 Hz tetani，测试强度，相隔20秒），开放符号表示控制路径，闭合符号表示LTP路径。（B） PICK1 KO切片中所有细胞外场电位LTP实验的汇总数据（n=6只动物，均与WT产仔交配，如C、D所示）。（C，D）来自WT同窝仔切片的交错实验的LTP实验（n=6只动物；对于A，B）。
图6
图6
Hippocampal LTD需要PICK1。（A） 来自PICK1 KO急性海马脑片CA1锥体神经元的双通道全细胞LTD实验的EPSC振幅与时间的汇集数据（n=7只动物，均与B所示的WT幼崽脑片实验交错）。对于此和面板B，插入顶部是基准和LTD诱导后控制（开放符号）和LTD（闭合符号）路径的EPSC平均值示例。黑色条表示LTD感应协议。（B） 将LTD实验的数据汇集在WT切片中（n=7只动物，与A中的数据交错）。（C） 在培养1周的海马脑片中病毒性表达PICK1 shRNA的CA1锥体神经元的全细胞LTD实验的EPSC振幅与时间的汇集数据（n=8）。（D） 在培养1周的海马脑片（n=8）中，CA1锥体神经元病毒性表达对照扰乱shRNA，对全细胞LTD实验的EPSC振幅与时间的汇集数据。（E） 急性培养海马切片中病毒表达pep2 EVKI的CA1锥体神经元的全细胞LTD实验的EPSC振幅与时间的汇总数据（n=5）。（F） 急性培养海马脑片中对照未感染CA1锥体神经元的全细胞LTD实验EPSC振幅与时间的汇集数据（n=5）。
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