Presenilin-1 280Glu-->Ala mutation alters C-terminal APP processing yielding longer abeta peptides: implications for Alzheimer's disease

doi:10.2119/2007-00094.vanvickle

案例报告

.2008年3月至4月；14(3-4):184-94.

doi:10.2119/2007-00094.vanvickle。

早老素-1 280Glu-->Ala突变改变C末端APP处理产生更长的阿贝塔肽：阿尔茨海默病的意义

格雷戈里·范·维克¹, Chera L Esh公司, 泰勒·A·科约翰, 莱尔·巴顿, 沃尔特·卡巴克, 院长C Luehrs, 托马斯·比奇, 阿曼达·J·纽尔, 弗朗西斯科·洛佩拉, 贝尔纳迪诺·盖蒂, 鲁本·维达尔, 爱德华多·卡斯塔尼奥, 亚历克斯·E·罗赫

附属公司

PMID： 18317569
预防性维修识别码： PMC2258166型
内政部： 10.2119/2007-00094.万维克

案例报告

早老素-1 280Glu-->Ala突变改变C末端APP处理产生更长的阿贝塔肽：阿尔茨海默病的意义

格雷戈里·范·维克等。分子医学. 2008年3月至4月.

.2008年3月至4月；14(3-4):184-94.

doi:10.2119/2007-00094.vanvickle。

作者

附属

¹美国亚利桑那州太阳城太阳健康研究所龙汀分子生物学和遗传学中心，邮编85351。

PMID： 18317569
预防性维修识别码： PMC2258166型
内政部： 10.2119/2007-00094.万维克

摘要

早老素（PS）突变增强了来自淀粉样前体蛋白（APP）的Abeta42肽的产生。Abeta42物种优先产生的途径尚未阐明，PS突变导致早发性痴呆的机制也尚未建立。采用组织学、免疫组织化学、生物化学和质谱法相结合的方法，我们检测了一名表达PS1 280Glu-->Ala家族性阿尔茨海默病突变的患者产生的淀粉样物质的结构和形态性质。观察到大量弥漫性斑块，其染色模式和形态与之前描述的PS病例不同，白质内也有离散的淀粉样斑块。除了发现CT99和Abeta42肽数量增加外，我们的研究还发现存在一系列复杂的Abeta肽，其长度远远超过42/43个氨基酸残基。保留在膜壁内的较长Abeta物种的疏水性增加可能会影响质膜和细胞器的结构和功能。这些C-末端较长的肽可能通过立体效应，通过关键淀粉样降解酶（如neprilysin和胰岛素降解酶）抑制周转率。为了了解阿尔茨海默病的病理生理学，并有助于设计治疗干预措施，需要全面了解γ-分泌酶改变导致的膜结合阿贝塔的有害副作用。

PubMed免责声明

数字

图1
PS1 280Glu→Ala皮质和白质Aβ斑块和tau沉积的组织化学和免疫组织化学分析。A）用Campbell-Switzer银染技术在100倍放大下显示大量斑块的区域。B）在高倍放大（200倍）下，斑块似乎由聚集的无定形绒毛材料组成。C）放大100倍后，硫黄烷-S染色的银染色阳性斑块数量减少，表明存在淀粉样纤维。D）由Aβ42抗体21F12染色的淀粉样核心斑块的深白质簇。放大200倍。E）一组白质淀粉样核心斑块被硫黄烷-S染色。请注意类似SAD斑块结构的纤维的刷状边界和辐射方向，放大200倍。F）显示纤维Aβ沉积的皮质血管簇。总的来说，PS 280Glu→Ala的脑血管淀粉样变为轻度至中度。硫黄烷-S染色，100倍放大。G）对大量弥漫性斑块进行AT8抗体染色，以检测这些病灶中是否存在NFT。高倍镜下，AT8抗体似乎集中在营养不良的神经突内，类似于SAD老年斑的情况。切片还显示了皮质神经元内大量的NFT，放大25倍。H）几乎所有大脑皮层中的弥漫性和淀粉样斑块都被针对Aβ的21F12抗体染色，最终在残基42处结束，放大25倍。相比之下，aβ40抗体染色的皮质斑块数量减少，放大25倍（I）。比例尺：A、C、F=100μm；B、 D=50微米；E=20μm；G、 H，I=500μm。

图2
用抗CT9APP抗体和识别NICD结构域的抗体开发的PS1 280Glu→Ala突变、SAD和ND对照样品的蛋白质印迹。为了最大限度地减少技术错误，在相同条件下同时使用200μg总蛋白对PS1、SAD和ND病例进行2D Western blots（A到D）。CT99肽及其翻译后修饰形式被装箱在印迹的右下角。扫描密度测定显示，PS1突变（A）中的CT99肽比一例SAD病例（C）和ND对照（D）中的更丰富。另一个SAD病例（B）在按密度归一化后，CT99肽的数量略有增加。E） Notch的一维Western印迹。NICD抗体在~80、60、50和30 kDa处检测到显著的条带，在PS1突变中更为明显，这表明NICD及其降解副产物具有更显著的代表性。SAD、ND和PS1的总蛋白负载量为25μg。

图3
PS1 280Glu→Ala样品的色谱图。A）在尺寸排除的Superose 12柱中对酸溶性部分进行FPLC跟踪。将在54至66分钟保留（实线追踪）时间内洗脱的10–2 kDa组分从三次连续运行中汇集，并在相同条件下重新进行色差测定，以将侧面污染降至最低（见连字号追踪）。B）在C8反相柱上分离的2–10 kDa FPLC馏分的HPLC色谱图。使用Aβ40和Aβ42抗体通过Western blots对所有组分进行评估。斜线表示乙腈梯度的斜率。缩写词t、d和m分别指Aβ-40和Aβ-42标准的三聚体、二聚体和单体形式。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

家族性阿尔茨海默病致病突变对淀粉样前体蛋白（APP）转运、蛋白水解转化和突触活性的差异影响。
Schilling S、Pradhan A、Heesch A、Helbig A、Blennow K、Koch C、Bertgen L、Koo EH、Brinkmalm G、Zetterberg H、Kins S、Eggert S。 Schilling S等人。神经病理学学报。2023年6月1日；11(1):87. doi:10.1186/s40478-023-01577-y。神经病理学学报。2023 PMID：37259128 免费PMC文章。
早老素-1的亲水环1和APP GxxxG跨膜基序调节γ-分泌酶功能，以生成阿尔茨海默引起的Aβ肽。
Liu L、Lauro BM、Wolfe MS、Selkoe DJ。刘磊等。生物化学杂志。2021年1月至6月；296:100393. doi:10.1016/j.jbc.2021.100393。Epub 2021年2月8日。生物化学杂志。2021 PMID：33571524 免费PMC文章。
家族性阿尔茨海默病患者衍生的神经元对淀粉样蛋白β有明显的突变特异性影响。
Arber C、Toombs J、Lovejoy C、Ryan NS、Paterson RW、Willumsen N、Gkanatsiou E、Portelius E、Blennow K、Heslegrave A、Schott JM、Hardy J、Lashley T、Fox NC、Zetterberg H、Wray S。 Arber C等人。分子精神病学。2020年11月；25(11):2919-2931. doi:10.1038/s41380-019-0410-8。Epub 2019年4月12日。分子精神病学。2020 PMID：30980041 免费PMC文章。
阿尔茨海默病。
De-Paula VJ、Radanovic M、Diniz BS、Forlenza OV。 De Paula VJ等人。亚细胞生物化学。2012;65:329-52. doi:10.1007/978-94-007-5416-4_14。亚细胞生物化学。2012 PMID：23225010 审查。
β-淀粉样蛋白生成和阿尔茨海默病相关的基因和机制。
Steiner H、Capell A、Leimer U、Haass C。 Steiner H等人。欧洲精神病学协会临床神经病学。1999年；249(6):266-70. doi:10.1007/s004060050098。欧洲精神病学协会临床神经病学。1999 PMID：10653281 审查。

查看所有类似文章

引用人

抗击阿尔茨海默病的替代目标：关注星形胶质细胞。
瓦伦萨M、法奇内蒂R、梅内戈尼G、斯特亚多L、意甲C。 Valenza M等人。生物分子。2021年4月19日；11(4):600. doi:10.3390/biom11040600。生物分子。2021 PMID：33921556 免费PMC文章。审查。
早老素-1 E280A家族性阿尔茨海默病患者脑组织中β-淀粉样蛋白1-38沉积减少，β-淀粉状蛋白1-42沉积增加。
Dinkel F、Trujillo-Rodriguez D、Villegas A、Streffer J、Mercken M、Lopera F、Glatzel M、Sepulveda-Falla D。 Dinkel F等人。前老化神经科学。2020年7月28日；12:220. doi:10.3389/fnagi.2020.00220。eCollection 2020。前老化神经科学。2020 PMID：32848702 免费PMC文章。
淀粉样前体蛋白（APP）及其衍生物在神经干细胞生物学和细胞命运规范中的作用。
Coronel R、Bernabeu-Zornoza A、Palmer C、Muñiz-Moreno M、Zambrano A、Cano E、Liste I。 Coronel R等人。摩尔神经生物学。2018年9月；55(9):7107-7117. doi:10.1007/s12035-018-0914-2。Epub 2018年1月30日。摩尔神经生物学。2018 PMID：29383688 审查。
APP/Aβ结构多样性与阿尔茨海默病发病机制。
Roher AE、Kokjohn TA、Clarke SG、Sierks MR、Maarouf CL、Serrano GE、Sabbagh MS、Beach TG。 Roher AE等人。《神经化学国际》2017年11月；110:1-13. doi:10.1016/j.neuint.2017.08.007。Epub 2017年8月12日。《神经化学国际》2017。 PMID：28811267 免费PMC文章。审查。
与Aβ42相比，C-末端苏氨酸降低了Aβ43的淀粉原性。
Chemuru S、Kodali R、Wetzel R。 Chemuru S等人。分子生物学杂志。2016年1月29日；428（2 Pt A）：274-291。doi:10.1016/j.jmb.2015.06.008。Epub 2015年6月26日。分子生物学杂志。2016 PMID：26122432 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Brookmeyer R，Gray S，Kawash C.美国阿尔茨海默病的预测以及延迟疾病发作对公共健康的影响。美国公共卫生杂志。1998;88:1337–42。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Gray EG，Paula-Barbosa M，Roher A.阿尔茨海默病：成对螺旋丝和细胞膜。神经病理学应用神经生物学。1987;13:91–110.-公共医学
1. Goux WJ，Rodriguez S，Sparkman DR。与阿尔茨海默病成对螺旋丝相关的糖脂的表征。神经化学杂志。1996;67:723–33.-公共医学
1. Goux WJ，Liu B，Shumburo AM，Parikh S，Sparkman DR。阿尔茨海默病大脑中与成对螺旋丝制剂相关的糖脂和蛋白质的定量评估。阿尔茨海默病杂志。2001;3:455–66。-公共医学
1. Kimberly WT、LaVoie MJ、Ostaszewski BL、Ye W、Wolfe MS、Selkoe DJ。γ-分泌酶是一种膜蛋白复合物，由早老素、尼卡司汀、Aph-1和Pen-2组成。美国国家科学院院刊，2003年；100:6382–7.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源
医疗
- 遗传联盟
- MedlinePlus健康信息

[1] Brookmeyer R，Gray S，Kawash C.美国阿尔茨海默病的预测以及延迟疾病发作对公共健康的影响。美国公共卫生杂志。1998;88:1337–42。-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Brookmeyer R，Gray S，Kawash C.美国阿尔茨海默病的预测以及延迟疾病发作对公共健康的影响。美国公共卫生杂志。1998;88:1337–42。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Gray EG，Paula-Barbosa M，Roher A.阿尔茨海默病：成对螺旋丝和细胞膜。神经病理学应用神经生物学。1987;13:91–110.-公共医学

[4] Gray EG，Paula-Barbosa M，Roher A.阿尔茨海默病：成对螺旋丝和细胞膜。神经病理学应用神经生物学。1987;13:91–110.-公共医学

[5] Goux WJ，Rodriguez S，Sparkman DR。与阿尔茨海默病成对螺旋丝相关的糖脂的表征。神经化学杂志。1996;67:723–33.-公共医学

[6] Goux WJ，Rodriguez S，Sparkman DR。与阿尔茨海默病成对螺旋丝相关的糖脂的表征。神经化学杂志。1996;67:723–33.-公共医学

[7] Goux WJ，Liu B，Shumburo AM，Parikh S，Sparkman DR。阿尔茨海默病大脑中与成对螺旋丝制剂相关的糖脂和蛋白质的定量评估。阿尔茨海默病杂志。2001;3:455–66。-公共医学

[8] Goux WJ，Liu B，Shumburo AM，Parikh S，Sparkman DR。阿尔茨海默病大脑中与成对螺旋丝制剂相关的糖脂和蛋白质的定量评估。阿尔茨海默病杂志。2001;3:455–66。-公共医学

[9] Kimberly WT、LaVoie MJ、Ostaszewski BL、Ye W、Wolfe MS、Selkoe DJ。γ-分泌酶是一种膜蛋白复合物，由早老素、尼卡司汀、Aph-1和Pen-2组成。美国国家科学院院刊，2003年；100:6382–7.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Kimberly WT、LaVoie MJ、Ostaszewski BL、Ye W、Wolfe MS、Selkoe DJ。γ-分泌酶是一种膜蛋白复合物，由早老素、尼卡司汀、Aph-1和Pen-2组成。美国国家科学院院刊，2003年；100:6382–7.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

早老素-1 280Glu-->Ala突变改变C末端APP处理产生更长的阿贝塔肽：阿尔茨海默病的意义

附属

早老素-1 280Glu-->Ala突变改变C末端APP处理产生更长的阿贝塔肽：阿尔茨海默病的意义

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

医疗

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

医疗