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.2008年4月；18(4):157-64.
doi:10.1016/j.tcb.2008.01.007。 Epub 2008年3月7日。

BCL-2蛋白如何诱导线粒体外膜通透性？

杰里·齐普克 1, 道格拉斯·R·格林
附属公司
审查

BCL-2蛋白如何诱导线粒体外膜通透性？

杰里·齐普克等。 趋势细胞生物. 2008年4月.

摘要

当线粒体外膜通透性（MOMP）将线粒体内外膜之间隔离的分子释放到细胞液中时，线粒体凋亡途径开始进行。这一过程由BCL-2家族控制，BCL-2由促凋亡和抗凋亡蛋白组成。尽管BCL-2蛋白调节细胞凋亡这一观点没有分歧，但导致MOMP的机制仍存在争议。目前的争论集中在家庭内部的哪些互动对启动MOMP至关重要。具体来说，BH3-only蛋白是否直接参与BAX和/或BAK激活，或者这些蛋白是否通过中和抗凋亡BCL-2蛋白而仅促进凋亡？我们描述了这些模型，并认为只有BH3的蛋白质必须同时发挥这两种功能才能有效地参与MOMP和细胞凋亡。

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图1
图1
根据BCL-2同源结构域的组成，BCL-2蛋白家族分为三个功能群。抗凋亡成员包括BCL-2、BCL-xL、BCL-w、A1和MCL-1，并包含四个BCL-2同源结构域（命名为BH1-4）。促凋亡多结构域（BAX、BAK和BOK*）包含BH1–3结构域（*几乎没有证据表明BOK是一种功能效应分子）。BH3-only蛋白质结构多样，仅包含一个保守区域BH3（例如亮氨酸-x-x-x-x-天冬氨酸，其中x是任何氨基酸）。通常，BH3-only蛋白质被细分为直接活化剂（例如BID和BIM）和去加压剂/增敏剂（例如BAD、BIK、BMF、bNIP3、HRK、Noxa和PUMA）。每个蛋白质的α螺旋被指定，每个BH结构域中包含的区域用粗线表示。每个蛋白质的疏水羧基末端跨膜结构域（TM）基于生物信息学预测和/或结构数据，不一定存在于每个构件中。此外，一个典型的BH3结构域可能不是每个BH3-only蛋白诱导细胞死亡的绝对必要条件；例如，bNIP3中BH3结构域的缺失不会改变其抗凋亡结合或促凋亡活性[52]。
图2
图2
抗凋亡和促凋亡BCL-2蛋白的平衡决定了细胞的命运。（a）变阻器模型。在假设的基础状态下，抗凋亡和促凋亡分子的数量相等；打破这种平衡决定了细胞的命运。如果施加压力（例如DNA损伤），促凋亡分子的诱导提供了与MOMP结合的信号。相反，添加生长因子会增加抗凋亡蛋白的数量，从而促进细胞存活。（b）抗凋亡蛋白中和模型。BH3-only蛋白BID、BIM和PUMA与MOMP结合，因为它们结合并中和所有抗凋亡BCL-2成员。需要结合其他BH3-only蛋白来促进凋亡，因为每个蛋白只中和一部分抗凋亡BCL-2蛋白（例如，BAD和Noxa分别中和BCL-2/BCL-xL/BCL-w和MCL-1/A1）。该模型认为，一旦抗凋亡蛋白被中和，BCL-2效应分子就具有足够的活性来寡聚并促进MOMP。
图3
图3
直接激活模型：BH3-only蛋白激活促凋亡效应器的机制。（a）MOMP的核心是BAX或BAK的活化和齐聚。这些蛋白质一旦被BH3-only蛋白质激活，就会在线粒体外膜上形成寡聚蛋白脂质孔，从而允许膜间空间蛋白质释放到胞浆中。（b）直接活化剂BH3-only蛋白质（例如BIM和BID）在没有其他蛋白质的情况下诱导BAX或BAK的齐聚和活化。通过与BAX或BAK的短暂相互作用，直接激活物BH3-only蛋白质（本例中显示BID）或来自BH3区域的肽诱导MOMP和细胞色素c释放。这通常被称为效应器激活的“肇事逃逸”机制。（c）BH3-only蛋白的一个子集，即去加压剂/增敏剂，不能单独诱导BAX或BAK的激活。在这种情况下，抗凋亡BCL-2蛋白隔离了直接激活物BH3-only蛋白。应激后，通过转录上调或翻译后修饰诱导去抑制/增敏剂BH3-only蛋白，然后该蛋白与抗凋亡BCL-2蛋白结合，促进隔离的直接激活物BH3-online蛋白的释放。在本例中，B IM被MCL-1隔离，Noxa的诱导使BIM的释放能够与MOMP结合。如果细胞组成性地含有一种隔离的直接激活蛋白，则称其为“死亡准备就绪”或“BCL-2成瘾”。该图中未显示Noxa诱导的MCL-1结合后降解的潜在影响，这可能对维持抗凋亡水平以保持线粒体外膜完整性具有重要意义[53]。（d）当去加压剂/增敏剂BH3-only蛋白构成性抑制抗凋亡BCL-2蛋白时，细胞被敏化以接受MOMP，并且不能耐受BID或BIM的任何未来诱导。这种情况被称为“对死亡敏感”。在本例中，BCL-xL被BAD抑制，BIM的诱导与MOMP结合；在没有B AD表达的情况下，MOMP信号会被BCL-xL抑制。
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