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.2008年3月21日；319(5870):1668-72.
doi:10.1126/science.1154584。 Epub 2008年2月28日。

家族性和散发性肌萎缩侧索硬化症的TDP-43突变

杰米恩·斯里德哈兰 1, 伊恩·布莱尔, Vineeta B特里帕西, 荀虎, 卡罗琳·万斯, 鲍里斯·罗杰尔, 史蒂文·阿克利, 詹妮弗·C·杜纳尔, 凯利·威廉姆斯, 伊曼纽尔·布拉蒂, 弗朗西斯科·巴拉勒, 杰奎琳·德·贝勒罗什, J道格拉斯·米切尔, P奈杰尔·利, 阿玛尔·卡拉比, 克里斯托弗·米勒, 加思·尼克尔森, 克里斯托弗·E·肖
附属公司

家族性和散发性肌萎缩侧索硬化症的TDP-43突变

杰米恩·斯里德哈兰等。 科学类. .

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的运动神经元疾病，其病理特征是泛素化TAR DNA结合蛋白（TDP-43）内含物。TDP-43在神经系统中的功能尚不确定，其在神经退行性变中的机制作用仍有待推测。我们在散发性和家族性ALS病例中发现了TARDBP高度保守区域的邻近突变。TARDBPM337V在一个家族中与疾病分离，全基因组扫描证实，连锁仅限于包含TARDBP基因座的染色体1p36。与野生型相比，TDP-43突变型在体外更容易破碎，在体内导致鸡胚神经细胞凋亡和发育延迟。我们的证据表明TDP-43和ALS之间存在病理生理学联系。

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数字

图1
图1
基因第6外显子三种错义突变的鉴定TARDBP。(一个)DNA序列显示单碱基取代（星号）将1009的野生型腺嘌呤转变为鸟嘌呤，以缬氨酸取代蛋氨酸（M337V）。(B类)在散发性ALS病例中发现了另外两个突变；991 C>A取代赖氨酸代替谷氨酰胺（Q33 1K），881 G>C取代丙氨酸代替甘氨酸（G294A）。(C类)显示了不同脊椎动物物种TDP43的氨基酸287-347的序列比对。相同的氨基酸有黑色背景，相似的氨基酸是灰色的，突变位点是红色的。
图2
图2
中的突变TARDBP公司家族ALS85与疾病共隔离(一个)Affymetrix 10K SNP阵列数据的连锁分析显示与染色体1p36的连锁。(B类)链接到包含TARDBP公司用微卫星标记证实。(C类)显示了ALS85谱系。受影响的个人用黑色符号表示。先证者用箭头表示。不受影响的人有开放的符号。二、。1（竖线）是一名有ALS轶事史的专职携带者。斜线符号表示死者。为了保密，性别被省略。微卫星标记以染色体顺序及其遗传和物理位置显示。每个个体的基因型都在括号中给出了推断的基因型。黑条表示与疾病分离的单倍型。1009 A>GTARDBP公司突变用红色“G”表示。
图3
图3
瞬时转染野生型和突变型TDP-43的CHO细胞胞质部分的免疫印迹。(一个)探测N-末端myc标签，发现对照组（NT，未转染，CAT，氯霉素乙酰转移酶转染）中缺失的许多片段。优势谱带位于40、18和14kD。(B类)myc免疫反应带的定量分析。使用Odyssey进行带密度测定。结果显示为八个实验平均值的平均值和标准误差。
图4
图4
突变型TDP-43导致鸡胚发育延迟。用编码野生型TDP-43的质粒转染鸡胚脊髓(一个,D类,G公司)，突变型Q331K(B类,E类,H（H）)或M337V(C、 F、I). 所示胚胎图像和切片是在电穿孔后24小时拍摄的。表达TDP43的胚胎重量发育正常的肢体（黑色箭头）和尾芽（A），而那些表达突变TDP-43的则没有（B，C）。插图中显示了上肢芽的放大图像。（J） 显示了正常成熟的胚胎百分比（分别在24小时和48小时后达到HH阶段15或17）。数据来自对每个治疗组49个胚胎的分析。（D-F）鸡脊髓横切面用转染TDP-43构建物上的标签的抗HA（绿色）和抗myc（红色）抗体双重染色。胚胎电穿孔后，脊髓神经细胞中出现单侧TDP-43结构表达。转染区的大多数细胞具有神经上皮细胞的特征表型。D-F中显示的切片的（G-I）TUNEL染色显示凋亡细胞核（蓝色箭头）。（K） 细胞凋亡的量化。对每个胚胎五个切片（每个转染两个胚胎）中的TUNEL阳性细胞进行计数。
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