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.2008年4月；9(4):285-96.
doi:10.1038/nrm2354。 Epub 2008年2月20日。

氧可用性在胚胎发育和干细胞功能中的作用

M Celeste Simon先生 1, 布莱恩·基思
附属公司
审查

氧可用性在胚胎发育和干细胞功能中的作用

M Celeste Simon先生等。 Nat Rev Mol细胞生物学. 2008年4月.

摘要

发育中的胚胎自然会出现低氧（O2）。细胞通过刺激几种低氧诱导因子（和其他调节氧稳态的分子）对缺氧微环境作出反应，然后这些因子协调血液、血管系统、胎盘、神经系统和其他器官的发育。此外，胚胎干细胞和祖细胞经常占据低氧“壁龛”，低氧调节其分化。最近的工作揭示了参与调节干细胞和祖细胞行为的因子与缺氧诱导因子之间的重要联系，缺氧诱导因子为缺氧控制分化和细胞命运提供了分子框架。这些发现对组织再生和疾病治疗的发展具有重要意义。

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图1
图1。期间的分支形态发生D.黑腹果蝇气管发育和哺乳动物血管形成受氧调节2水平
（A）O的型号2感应和图案D.黑腹果蝇目标组织内的细胞出现低O2（蓝色），由于与现有气管分支的距离（红色），开始表达无分支（Bnl，哺乳动物FGF的直系亲属）。这些O中无枝表达增加2-饥饿细胞和气管细胞的反应是向每个Bnl信号中心生长的末端分支萌芽。当分支接近源时，它开始使树木成荫（改编自12）。（B）血管形态发生模型。成血管细胞是假定的中胚层祖细胞，可产生造血干细胞（HSC）和血管母细胞，是血管系统内皮细胞的前身。血管内皮生长因子（VEGF）需要在发育中的胚胎中生成成血细胞。血管生成，即初级内皮细胞丛的形成，也依赖于VEGF。血管生成性重塑为成熟的血管系统（包括动脉和静脉）涉及其他重要的内皮细胞受体及其配体，如Tie2、Tie1、血管生成素-1（Ang-1）、Ang-2（Ang-2）和转化生长因子-β（TGFβ）/TGF受体（TGFR）的相互作用。值得注意的是，几乎所有这些血管生成和血管生成调节因子（VEGF、Tie2、血管生成素、TGFβ、血小板衍生生长因子-β（PDGFβ）等）都受到O2级别和HIF。
图1
图1。期间的分支形态发生D.黑腹果蝇气管发育和哺乳动物血管形成受氧调节2水平
（A）O的型号2感应和图案D.黑腹果蝇目标组织内的细胞经历低O2（蓝色），由于与现有气管分支的距离（红色），开始表达无分支（Bnl，哺乳动物FGF的直系亲属）。这些O中无枝表达增加2-饥饿细胞和气管细胞的反应是向每个Bnl信号中心生长的末端分支萌芽。当分支接近源时，它开始使树木成荫（改编自12）。（B）血管形态发生模型。成血管细胞是假定的中胚层祖细胞，可产生造血干细胞（HSC）和血管母细胞，是血管系统内皮细胞的前身。血管内皮生长因子（VEGF）需要在发育中的胚胎中生成成血细胞。血管生成，即初级内皮细胞丛的形成，也依赖于VEGF。血管生成性重塑为成熟的血管系统（包括动脉和静脉）涉及其他重要的内皮细胞受体及其配体，如Tie2、Tie1、血管生成素-1（Ang-1）、Ang-2（Ang-2）和转化生长因子-β（TGFβ）/TGF受体（TGFR）的相互作用。值得注意的是，几乎所有这些血管生成和血管生成调节因子（VEGF、Tie2、血管生成素、TGFβ、血小板衍生生长因子-β（PDGFβ）等）都受到O2级别和HIF。
图2
图2。人体和小鼠胎盘发育过程中会产生氧梯度
（A）细胞滋养层干细胞分化途径的图示体内这些细胞从子宫基底膜上脱落，然后融合形成多核合胞体滋养层细胞或单核细胞柱，将胚胎附着在子宫壁上。这些细胞的一个子集停止增殖并分化为侵袭性细胞滋养层细胞，这些细胞破坏并扩大母体血管，从而产生子宫-胎盘循环。增殖性细胞滋养层细胞向侵袭性细胞滋养层细胞的分化2-依赖进程，带O2随着细胞向母体螺旋动脉迁移，细胞水平增加。（B）胎盘由O的变化调节2可利用性。图中显示了一个E8.0小鼠胚胎，以说明O2小鼠胎盘形成过程中产生的梯度。与人类胎盘相似，早期小鼠胎盘产生O2背向迁移的细胞经历O增加的梯度2水平。当滋养层干细胞遇到离散的O时，它们在胎盘中采用特定的细胞命运2级别：低O2加强海绵滋养层细胞的命运，而O2水平决定了巨细胞的命运。
图3
图3。不同的干细胞群体占据着含有不同O的微环境2水平
如正文所述，一些干细胞（如骨内骨髓室中的干细胞）占据极低的O2微环境（小于0.5%O2)如中所示（A）其他干细胞（如血管周围SLAM所述+（用于信号淋巴细胞激活分子）干细胞可以占据相对良好的氧合环境，因为它们靠近血管内皮细胞（B）然而，应该注意的是，尽管干细胞可以是血管周围的，但血管可能与静脉结构相关，因此相对低氧。
图4
图4。描绘O的模型2可用性和转录活性
（A）缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通常与HIF-1β（也称为芳香烃受体核转运体（ARNT））相互作用，刺激靶基因，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子2（FGF-2）和血小板衍生生长因子-β（PDGF-β）。HIF-1α还可以在Notch反应启动子处与细胞核中Notch的胞内结构域（ICD）相互作用。在细胞核中，Notch与CSL（C-promoter-binding factor/Suppressor-of-Hairless/Lag1）DNA-binding蛋白和辅活化因子（如CBP/p300和Mastermind（Mam1））相互作用，激活靶基因，如赫斯和嘿目前尚不清楚最初的HIF-1α–Notch相互作用是发生在细胞核外还是细胞核内。此外，启动子处Notch复合体成分之间的实际关系尚不清楚。HIF-1α可以直接与ICD（一种未知的“桥接”蛋白）或Maml相互作用。（B）在单元格中10月4日该位点是开放染色质的结果，其转录直接由HIF-2α-ARNT二聚体诱导，以应对缺氧。
图5
图5。对氧变化作出反应的多种途径2可用性影响发展过程和社会行为
如文中所述，HIF调节心血管形态发生和干细胞和/或祖细胞维持的许多方面。哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）及其相关蛋白的突变，如猛禽、蓖麻和mLST8，揭示了mTORC1和mTORC2在胚胎发育过程中的重要作用。然而，mTOR是否对胚胎微环境中的缺氧作出反应以调节发育仍有待确定。“未折叠蛋白反应”（UPR）调节的激酶PERK（及其底物eIF2α）是胰腺β细胞在发育过程中或出生后不久产生所必需的。肌醇请求蛋白-1（IRE1）是另一种与ER相关的UPR效应器，激活X盒结合蛋白1（XBP-1），促进ER伴侣基因如BiP和c/EBP-同源蛋白（CHOP）的转录。最后，环磷酸鸟苷（cGMP）调节促进神经活动和社会喂养行为秀丽线虫，使他们能够避免O2水平超出5–12%O的范围2这导致线虫菌落的特定出现，导致“边缘化”或“聚集”。
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