Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits

doi:10.1073/pnas.0707730105

.2008年2月19日；105(7):2538-43.

doi:10.1073/pnas.0707730105。 Epub 2008年2月11日。

FN1突变导致伴有纤维连接蛋白沉积的肾小球疾病

费德里卡·卡斯特莱蒂¹, 罗伯塔·多纳代利, 费德里卡·班特拉, 弗里德海姆·希尔德布兰特, 彼得·F·齐菲尔, 埃琳娜·布雷辛, 埃德加·奥托, 克里斯汀·斯凯尔卡, 亚历山德拉·雷涅利, 玛尔塔·托德斯奇尼, 杰西卡·卡普里奥利, 罗莎·玛丽亚·卡鲁索, 罗桑格拉·阿图索, 朱塞佩·雷穆齐, 玛丽娜·诺里斯

附属公司

PMID： 18268355
PMCID公司： PMC2268172型
内政部： 10.1073/pnas.0707730105

FN1突变导致伴有纤维连接蛋白沉积的肾小球疾病

费德里卡·卡斯特莱蒂等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年2月19日；105(7):2538-43.

doi:10.1073/pnas.0707730105。 Epub 2008年2月11日。

作者

附属

¹Mario Negri罕见病临床研究中心药理学研究所，Aldo e Cele Daccò，Villa Camozzi，Ranica，Bergamo 24020，意大利。

PMID： 18268355
PMCID公司： PMC2268172型
内政部： 10.1073/pnas.0707730105

摘要

伴有纤维连接蛋白（FN）沉积的肾小球疾病（GFND）是一种具有年龄相关性外显率的常染色体显性疾病，其特征是蛋白尿、显微镜下血尿、高血压和导致终末期肾衰竭的大量FN沉积。GFND的遗传异常尚不清楚。我们假设编码FN的FN1突变是GFND的原因。在一个有八名受累受试者的大型意大利家系中，我们发现FN1基因座2q32处与GFND有关联。我们对15个不相关家系的FN1进行了测序，发现了三个杂合错义突变，即W1925R、L1974R和Y973C，它们与6个家系的疾病共分离。突变影响了FN的两个域（W1925R和L1974R的Hep-II域，Y973C的Hep-III域），这两个域在FN细胞相互作用和FN纤维生成中起着关键作用。表达了突变重组Hep-II片段，功能研究表明，与野生型Hep-II相比，与肝素、内皮细胞和足细胞的结合更低，诱导内皮细胞扩散和细胞骨架重组的能力受损。在我们的研究组中，FN1的总体显性突变占GFND病例的40%。这些发现可能有助于了解GFND中蛋白尿和肾小球FN沉积的发病机制，可能还有助于了解糖尿病肾病、IgA肾病和狼疮肾炎等更常见的肾脏疾病的发病机制。据我们所知，以前没有FN1突变导致人类疾病的报道。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
*FN1型*GFND突变。(一) (上部)单倍型分析*FN1型*F233家系基因座。微卫星位点位于左侧。(下部)GENEHUNTER的多点连锁分析（模型：具有年龄相关外显率的常染色体显性传播，责任类别分析）。对于标记*D1S128型*和*D1S2361型*，最大lod得分为Z轴_最大值=3.084，如图所示。*，之前发表的主题。，生物免疫性GFND。实体符号、受影响的个人；交叉符号，已故；先证者紫罗兰箭头：整体*FN1型*测序；红点，*FN1型*突变携带者。¶，受试者筛选*FN1型*突变和SNP分离；un，不可用。(b条)纤维连接蛋白示意图。纤维结合蛋白单体由I型（蓝色）、II型（绿色）和III型（橙色）重复序列以及交替剪接位点EDI、EDII和IIICS组成。显示了三个主要的肝素结合域和整合素的结合位点。GFND相关突变的位置用箭头表示。(*c上部*)其他五个家族的家谱*FN1型*突变。(下部)报告了受影响的受试者人数、突变情况以及所有六个突变家族的起源。

**图2。**
纤维连接蛋白重组野生型和突变型Hep-II结构域的表达。(一)FN III的结构₁₃氨基酸残基用颜色标记为带正电（红色）、疏水核（绿色）和残基W1925和L1974（黄色）。(b条和*c（c）*)用SDS/PAGE在12%凝胶上分析WT和突变纯化的重组蛋白，并用抗His抗体（C-term）进行Western blotting观察(b条)或针对Hep-II结构域的抗纤维结合蛋白单克隆抗体。(*c（c）*)显示了标准的位置（kDa）。装载等量（各5μg）的WT和突变蛋白。单独的车道用考马斯蓝标记，作为装载的对照。未经改造。

**图3。**
FN Hep-II结构域的突变导致与肝素、内皮细胞和足细胞的结合减少，并损害应激纤维的形成。(A类)III的装订_12–14^重量，III类_12–14^W1925R型、和III_12–14^L1974R型通过ELISA检测肝素。外径、光密度。(B类和C类)WT与突变poli-His-taged III的结合_12–14^W1925R型和III_12–14^L1974R型加入人内皮细胞（HMEC）和小鼠足细胞的重组体(b条)FACS分析。(C类)共焦显微镜；原始放大倍数，×600）。用抗-His抗体加FITC-偶联（FACS）或Cy3-偶联（共聚焦，红色）二级抗体进行染色。MFI，荧光强度中值。(D类)HMEC被镀在一个120-kDa的N末端FN片段上(一)或III的存在_12–14^重量(b条)，III类_12–14^W1925R型(*c（c）*)，III类_12–14^1974年(d日)，或全长FN(*e（电子）*)，在无血清培养基中培养3h，然后用罗丹明-卟啉标记以显示应力纤维。应激阳性细胞的百分比（平均值±标准差）显示在底部（白色数字）。数据为三个独立实验的平均值±标准差。*，*P（P）*减去仅添加缓冲液（空白）记录的值后，计算出<0.01 vs.WT.O.D.和MFI值。

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