Dual role of proapoptotic BAD in insulin secretion and beta cell survival

doi:10.1038/nm1717

。2008年2月；14(2):144-53.

doi:10.1038/nm1717。 Epub 2008年1月27日。

促凋亡BAD在胰岛素分泌和β细胞存活中的双重作用

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PMID： 18223655
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内政部： 10.1038纳米1717

促凋亡BAD在胰岛素分泌和β细胞存活中的双重作用

尼卡·N·丹尼尔等。自然·医学。 2008年2月。

。2008年2月；14(2):144-53.

doi:10.1038/nm1717。 Epub 2008年1月27日。

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿宾尼街44号达纳-法伯癌症研究所哈佛医学院病理学系，邮编：02115。nika_danial@dfci.harvard.edu

PMID： 18223655
预防性维修识别码：下午3918222
内政部： 10.1038/nm1717

摘要

促凋亡BCL-2家族成员BAD位于一种葡萄糖激酶复合物中，该复合物调节葡萄糖驱动的线粒体呼吸。在这里，我们提出了BAD在β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌中的生理作用的遗传学证据。BAD的这种新功能特别依赖于其BH3序列的磷酸化，而BH3序列以前被定义为一个重要的死亡域。我们通过使用靶向葡萄糖激酶、恢复葡萄糖驱动的线粒体呼吸和纠正BAD-deficient胰岛中胰岛素分泌反应的细胞可渗透、碳氢结合的BAD BH3螺旋，强调磷酸化BAD BH3.的药理学相关性。我们的研究揭示了BAD BH3结构域的替代靶点和功能，并强调磷酸化BAD BH 3模拟物在选择性恢复β细胞功能方面的治疗潜力。此外，我们发现BAD在高脂肪喂养期间调节β细胞质量的生理适应。我们的发现为BAD在β细胞存活和胰岛素分泌中的双功能活性提供了遗传学证据。

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数字

图1
胰岛素分泌受损坏 ^−/−老鼠。血糖(一)和胰岛素(b条)胰岛素分泌水平和曲线下面积（AUC）(**c（c）**)在对隔夜禁食者进行高血糖钳夹试验期间坏 ^+/+(n个=10）和坏 ^−/−(n个=12）只小鼠**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01,坏 ^+/+对坏 ^−/−小鼠，未配对，双尾吨-测试。

图2
胰岛素分泌缺陷的特征坏 ^−/−小岛。(一)胰岛周血。数据是四个独立实验的平均值±标准偏差。每个胰岛的DNA含量分别为12.09±0.65 ng和13.17±0.95 ng坏 ^+/+和坏 ^−/−小鼠。(b条)胰岛素在整个围手术期（最小0-40）、第一阶段（最小8-15）和第二阶段（最小15-40）的AUC一. (**c（c）**)葡萄糖引起的ATP/ADP比值变化坏 ^+/+和坏 ^−/−小岛。(天)用静态孵育法测定10 mMα-酮异己酸（KIC）、0.25 mM甲苯磺丁脲或0.25 mC卡巴胆碱对胰岛素释放的影响。数据是四个单独实验的平均值±标准偏差。每个胰岛的胰岛素含量分别为115.1±4.64和118.49±4.09 ng，坏 ^+/+和坏 ^−/−分别是。(**e（电子）**)原代胰岛匀浆中的葡萄糖激酶活性坏 ^+/+和坏 ^−/−老鼠。数据表示四个独立测量值的平均值±s.e.m。(**（f）**)胰岛素分泌坏 ^+/+和坏 ^−/−随着葡萄糖浓度的增加，胰岛周围融合。数据是四个独立实验的平均值±标准偏差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，学生吨-测试。

图3
葡萄糖引起的线粒体膜电位和[Ca的变化²⁺]_我在里面坏 ^+/+和坏 ^−/−β细胞。(一)线粒体膜电位的变化（ΔΨ_米)对刺激性燃料的反应(n个= 10). 顶部的图像根据荧光强度进行了彩色编码：蓝色（低）和红色（高）。比例尺，5μm。(**b–g**)代表性Ca²⁺从个人获得的痕迹坏 ^+/+(n个=116）和坏 ^−/−(n个=115）胰岛细胞对11 mM葡萄糖和35 mM KCl的反应。对来自每个基因型的至少四只不同小鼠的细胞进行分析。[Ca的定量总结²⁺]_我响应见在线补充表1。

图4
BAD BH3结构域及其磷酸化状态对GSIS的调节。(一)GSIS缺陷的基因重建坏 ^−/−小岛。数据是用两种独立的病毒库存制剂进行的三个单独实验的平均值±标准偏差。不另作说明，不重要。星号比较各组胰岛在5.5 mM和12.5或25 mM葡萄糖下的释放****P（P）*< 0.001.^‡*P（P）*<0.05，比较坏 ^+/+对坏 ^−/−胰岛感染对照（GFP）病毒；^†*P（P）*<0.001，比较坏 ^−/−感染对照病毒的胰岛与表达野生型BAD的病毒；^¶*P（P）*<0.05，比较坏 ^−/−感染表达野生型BAD的病毒的胰岛与表达L151A突变体的病毒相比。每个胰岛的胰岛素含量分别为122.75±12.34和127.13±5.09 ng，坏 ^+/+和坏 ^−/−分别是。(b条)GSIS输入坏 ^+/+,坏 ^3SA公司和坏 ^155A美元小岛。数据是三个独立实验的平均值±s.e.m。星号比较各组胰岛在5.5 mM和12.5或25 mM葡萄糖下的释放**P（P）*< 0.05, ****P（P）*< 0.001.^‡*P（P）*< 0.05,坏 ^+/+对坏 ^3个或坏 ^+/+对坏 ^155A美元每个胰岛的胰岛素含量分别为118.74±3.86、96.46±3.42和106.5±6.24 ng，坏 ^+/+,坏^3个和坏 ^155A美元分别是。(**c（c）**,天)血胰岛素(**c（c）**)和葡萄糖(天)腹腔葡萄糖耐量试验后的丰度坏 ^+/+(n个=10）和坏 ^155A美元(n个=10）只小鼠**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01,坏 ^+/+对坏 ^155A美元老鼠，学生的吨-测试。(**e（电子）**)喂食或隔夜禁食小鼠胰岛中的BAD磷酸化状态。在喂食和禁食状态下，Ser155的磷酸化-BAD与总BAD的比率分别为0.72和0.01，Ser136为0.80和0.03。WB、western blot。

图5
β细胞中SAHB化合物的代谢活性。(一)胰岛治疗产生的人类SAHB小组。保存的亮氨酸和天冬氨酸残基以黄色突出显示，丝氨酸以灰色标记。不同SAHB化合物中改变的残留物标记为绿色和紫色。N个_L（左），去甲亮氨酸*S5非天然氨基酸（见方法）。(b条)3μM SAHB对GSIS的影响。数据是五个独立实验的平均值±标准偏差。星号比较各组胰岛在5.5 mM和12.5或25 mM葡萄糖下的释放***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.^‡*P（P）*<0.05或*P（P）*< 0.001,坏 ^+/+对坏 ^−/−胰岛用载体治疗。^†*P（P）*<0.05或*P（P）*< 0.01,坏 ^−/−用载体治疗的胰岛与BAD SAHB_A类。^¶*P（P）*<0.05或*P（P）*< 0.01,坏 ^−/−BAD SAHB治疗的胰岛_A类与磷酸化SAHB（SAHB_A类_（S→pS）或SAHB_A类_（S→D）). 每个胰岛的胰岛素含量分别为114.61±5.18和105.54±4.63ng，坏 ^+/+和坏 ^−/−分别是。(**c（c）**)1μM SAHB化合物对葡萄糖诱导的ΔΨ变化的影响_米. (天)SAHBs与重组BCL-X的结合亲和力_L（左）ΔC蛋白。(**e（电子）**)3μM SAHBs对INS-1细胞葡萄糖激酶活性的影响**P（P）*<0.05和****P（P）*< 0.001. (**（f）**)含有可光活化二苯甲酮部分的衍生小鼠SAHBs小组。(克)葡萄糖激酶作为BAD BH3直接靶点的鉴定。SAHB之间共价络合物的形成*_A类*_（S→pS）紫外光活化后的葡萄糖激酶。(小时)SAHB化合物与全长IVTT BAD竞争与IVTT葡萄糖激酶的结合。IP，免疫沉淀。

图6
的灵敏度坏HFD的遗传模型。(一)相对胰岛坏16周HFD治疗后野生型小鼠的mRNA水平**P（P）*< 0.05. (b条)每周血糖（左）和体重（右）坏 ^+/+和坏 ^−/−(n个=20）用HFD治疗16周。(**c（c）**)队列胰岛面积百分比b条右侧显示了具有代表性的胰岛素抗体胰腺切片。比例尺，250μm。(天)喂食的血液胰岛素水平坏 ^+/+和坏 ^−/−对照组或HF饮食8周**P（P）*< 0.05,坏 ^−/−对坏 ^+/+. (**e（电子）**)一个队列的每周血糖（左）和体重（右）坏 ^+/+和坏3SA公司(n个=8）HFD治疗16周。(**（f）**)队列胰岛面积百分比**e（电子）**.比例尺，250μm。(克)喂食的血液胰岛素水平坏 ^+/+和坏 ^3SA公司对照组或HFD治疗8周**P（P）*< 0.05,坏 ^3个对坏 ^+/+HFD上。(小时)BAD在胰岛素分泌和β细胞存活中双重作用的拟议模型。BH3结构域赋予BAD在GSIS和凋亡中的双功能活性。该结构域中的Ser155磷酸化指示BAD通过靶向葡萄糖激酶和调节胰岛素分泌发挥代谢作用。当去磷酸化时，BAD BH3靶向BCL-X_L（左）控制细胞凋亡。细胞凋亡以及其他β细胞生长、增殖和存活的阴性和阳性调节因子有助于β细胞质量的生理控制。

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