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.2008年2月；135(3):579-88.
doi:10.1242/dev.007047。

Zeb1与上皮-间质转化和细胞衰老相关

刘永清 1, Shahenda El-Naggar公司, 道格拉斯·S·达林, 东岛由纪郎, 道格拉斯·C·迪恩
附属公司

Zeb1与上皮-间质转化和细胞衰老相关

刘永清等。 开发. 2008年2月.

摘要

癌症中锌指E-box结合同源盒转录因子1（Zeb1）的过度表达导致上皮-间充质转化（EMT）和转移增加。与过度表达相反，我们发现小鼠中Zeb1的突变导致基因表达的间质-上皮转变，其特征是上皮基因如E-cadherin的异位表达和间质基因如vimentin的表达缺失。与Zeb1过表达的癌细胞中的快速增殖相反，突变小鼠中的这种间充质-上皮转化与发育缺陷部位的祖细胞增殖减少有关，包括形成腭、骨骼和中枢神经系统。Zeb1剂量依赖性的上皮和间充质基因放松调控延伸至小鼠胚胎成纤维细胞（MEF），突变的MEF在培养中也表现出复制能力减弱，导致过早衰老。MEF中的复制衰老通常由Ink4a（Cdkn2a）基因的产物触发。然而，在Zeb1突变体MEF的衰老过程中，Ink4a通路未被激活。相反，还有另外两种细胞周期抑制性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p15Ink4b（Cdkn2b）和p21Cdkn1a（Cdkn1a）的异位表达。我们证明，p15Ink4b的异位表达在体内延伸至Zeb1-null小鼠中祖细胞增殖减少和发育缺陷的部位。

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数字

图1
图1
在ZEB1基因突变的小鼠中，E-cadherin在外周表达，而vimentin在腭和鼻间质中减少。A.ZEB1在腭部间质（P）和发育中的鼻软骨周围（N）的表达。B.E-钙粘蛋白在鼻（N）、腭（P）和舌（T）上皮上表达。C.波形蛋白在腭和鼻间质中的表达。在ZEB1基因缺失的小鼠中，E-钙粘蛋白在鼻和腭间质上异位表达。注意腭闭合失败。箭头表示鼻部的间质。E.ZEB1基因缺失小鼠腭和鼻间质中波形蛋白表达缺失。图示为E16.5小鼠的免疫染色。棒材为100μm。
图2
图2
ZEB1基因突变导致E-cadherin异位表达，波形蛋白丢失，软骨形成的软骨膜区（C）增殖缺陷。A.免疫染色显示ZEB1在软骨膜中表达。B.波形蛋白在软骨膜中的表达。E-钙粘蛋白在皮肤中表达，但在底层间充质细胞中不表达。D.BrdU并入软骨膜。E和F。软骨膜中ZEB1和BrdU的双重免疫标记。G.面板E和F.H.重叠。ZEB1基因缺失小鼠软骨膜中的波形蛋白免疫染色减弱。I.E-cadherin在ZEB1基因缺失小鼠软骨膜中的异位表达。J.ZEB1基因缺失小鼠软骨膜中BrdU掺入的丢失。图中显示了E15.5处小鼠的免疫染色。棒材为50μm。
图3
图3
ZEB1基因缺失小鼠胚胎眼中异位E-钙粘蛋白表达以及波形蛋白和GFAP表达减少。A.ZEB1在视网膜（R）中的表达，形成眼部肌肉（M）。五十、 透镜；C、 角膜。B.E-cadherin的表达仅限于晶状体和角膜上皮。波形蛋白在视网膜、晶状体、视神经（ON）和眼肌肉中表达。GFAP在视网膜、视神经和形成眼部肌肉中很明显。E.在ZEB1缺失小鼠的视网膜、视神经和形成眼肌中E-cadherin的异位表达。F.波形蛋白（红色）和GFAP（绿色）的双重免疫染色显示ZEB1基因缺失小鼠的视网膜、视神经和形成眼肌中这两种蛋白的表达缺失。图示为E16.5小鼠的免疫染色。棒材为100μm。
图4
图4
ZEB1基因突变导致E-钙粘蛋白异位表达，波形蛋白和GFAP表达缺失，大脑心室区增殖减少。A.ZEB1在侧脑室的心室区（箭头）表达。B和C。心室区波形蛋白和GFAP的表达。D.波形蛋白（红色）和GFAP（绿色）的表达在ZEB1基因突变小鼠的心室区丢失。野生型小鼠侧脑室中不表达E-钙粘蛋白。在ZEB1基因缺失的小鼠中，F-G.E-cadherin在侧脑室的心室区外显表达。在ZEB1基因缺失小鼠的第三脑室中表达H.E-cadherin。I.侧脑室室区的BrdU掺入。J和K。分别对BrdU和ZEB1的第一组方框区域进行双重免疫标记。L.面板J和K的重叠。显示了E15.5处的免疫染色。M.定量BrdU并入左侧心室（LLV）、右侧心室（RLV）、下丘脑（Hypo.）的心室区，并作为舌的对照。计数区域的代表性视图如补充图3所示。面板E、F和I中的棒材为100μm；面板A-D、G和H中为50μm；J-K中为25μm。
图5
图5
E-cadherin在ZEB1基因突变小鼠的胚胎成纤维细胞上体外表达，细胞显示异常的上皮样形态。左侧面板显示了分离后不同时间点细胞的光显微照片。注意上皮样形态的细胞增多。这种上皮样细胞簇在野生型人群中不明显。右侧面板显示E-cadherin的免疫染色。条为25μm。
图6
图6
ZEB1基因突变对ZEB2/SIP1和蜗牛mRNA表达的影响，以及TGF-β依赖的波形蛋白诱导和E-钙粘蛋白mRNA抑制。A.实时PCR用于评估ZEB1突变对MEF中其他E-box-binding阻遏物（ZEB2/SIP1、蜗牛1或蜗牛2）表达的影响。将结果标准化为β-肌动蛋白和GAPDH mRNA，结果相似。B.TGF–β不能抑制ZEB1基因缺失MEF中E-cadherin mRNA的水平。显示了TGF-β的浓度。野生型细胞中未检测到E-cadherin mRNA，见图8B。C.基础波形蛋白mRNA的表达不受ZEB1基因突变的影响，但在ZEB1无基因MEF中TGF-β的诱导丢失。D.基础纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）mRNA不受ZEB1基因突变的影响，并且在ZEB1基因缺失的MEFs中仍由TGF–β诱导。
图7
图7
来自ZEB1基因突变小鼠的MEF经历基因剂量依赖性衰老。答：。ZEB1基因突变对MEF增殖的影响。B.早期细胞与后期细胞的显微照片。注意与生长停滞相关的大型扁平衰老样细胞的出现。C.被阻断的ZEB1基因突变细胞表达衰老β-半乳糖苷酶（SA-βGal）。
图8
图8
ZEB1基因突变不会触发MEF中经典的INK4A复制衰老途径，而是与p15INK4b和p21CDKN1a的诱导有关。A.实时PCR用于比较在增殖的野生型MEF（P3）和衰老的ZEB1基因杂合子（P5）和无效（P2）细胞中INK4a位点（p16INK4a和ARF）的mRNA表达，以及已知调节INK4a-位点的基因。B.p15INK4b、p21CDKN1A和E-cadherin mRNA在ZEB1基因突变MEF中以基因剂量依赖的方式诱导。显示了使用面板A中相同样本的实时PCR结果。C.染色质免疫沉淀分析。“input”表示用于免疫沉淀的起始染色质；“IgG”表示免疫前血清。组蛋白H3和H4是GAPDH启动子的阳性对照。
图9
图9
p15INK4b在ZEB1基因缺失小鼠的软骨膜、形成软骨和侧脑室的心室区外显表达。A和C。形成软骨上p15INK4b的免疫染色。B和D。用Nomarski图像覆盖面板A和C中的免疫染色。E和F。侧脑室室区p15INK4b的免疫染色。G和H。在侧脑室室区分别对BrdU和p15INK4b进行免疫染色。I.面板G和H的重叠。E15.5胚胎的免疫染色如图所示。棒材为50μm。
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