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.2008年4月;57(4):945-57.
doi:10.2337/db07-0922。 Epub 2008年1月3日。

雷帕霉素对mTOR的抑制可阻止β细胞对高血糖的适应并加剧2型糖尿病的代谢状态

附属公司

雷帕霉素对mTOR的抑制可阻止β细胞对高血糖的适应并加剧2型糖尿病的代谢状态

默拉夫·弗伦克尔等。 糖尿病. 2008年4月.

摘要

目标:哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)及其下游靶点S6激酶1(S6K1)通过下调胰岛素受体底物蛋白并随后降低Akt磷酸化来介导营养素诱导的胰岛素抵抗。因此,抑制mTOR/S6K1可能成为胰岛素抵抗状态(包括2型糖尿病)的治疗策略。我们使用mTOR抑制剂雷帕霉素在营养依赖型2型糖尿病的大叶沙蚕(P.obesus)模型中测试了这一假设。

研究设计和方法:用0.2 mg x kg(-1)x day(-1)i.P.雷帕霉素或载体治疗正常血糖和糖尿病大白鼠,分析其对肌肉、肝脏和胰岛中胰岛素信号传导以及不同代谢参数的影响。

结果:出乎意料的是,雷帕霉素加重了糖尿病患者的高血糖,而对血糖正常对照组的血糖没有影响。与对照组相比,糖尿病性肥胖者的血清胰岛素增加了10倍;雷帕霉素完全消除了这种增加。这伴随着体重减轻和血脂和酮体的急剧增加。雷帕霉素降低肌肉胰岛素敏感性,同时糖原合成酶激酶3beta活性增加。在糖尿病动物中,雷帕霉素通过增加细胞凋亡使β细胞质量减少50%。雷帕霉素增加了肌肉和胰岛中的应激反应c-Jun NH(2)-末端激酶通路,这可能是雷帕霉素对胰岛素抵抗和β细胞凋亡的影响。此外,雷帕霉素处理的胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌和生物合成受到损害。

结论:雷帕霉素通过增加胰岛素抵抗、降低β细胞功能和质量诱导暴发性糖尿病。这些发现强调了mTOR/S6K1在协调β细胞适应2型糖尿病高血糖中的重要作用。基于mTOR抑制的治疗可能会导致糖尿病恶化。

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