Abrogation of TGF beta signaling in mammary carcinomas recruits Gr-1+CD11b+ myeloid cells that promote metastasis

doi:10.1016/j.ccr.2007.12.004

.2008年1月；13(1):23-35.

doi:10.1016/j.ccr.2007.12.004。

乳腺癌中TGF-β信号转导的缺失招募促进转移的Gr-1+CD11b+髓系细胞

李阳¹, 以黄健华, 任秀宝, 阿格涅斯卡·戈尔斯卡, 安娜·克提尔, 玛丽·阿克莱, 大卫·P·卡本, 林恩·马特里西安, 安·里士满, P查尔斯·林, 哈罗德·L·摩西

附属公司

PMID： 18167337
预防性维修识别码：项目经理2245859
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2007.12.004

乳腺癌中TGF-β信号转导的缺失招募促进转移的Gr-1+CD11b+髓系细胞

李阳等。癌细胞. 2008年1月.

.2008年1月；13(1):23-35.

doi:10.1016/j.ccr.2007.12.004。

作者

李阳¹, 以黄健华, 任秀宝, 阿格涅斯卡·戈尔斯卡, 安娜·克提尔, 玛丽·阿克莱, 大卫·P·卡本, Lynn M矩阵, 安·里士满, P查尔斯·林, 哈罗德·L·摩西

附属

¹美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院癌症生物学系37232。li.yang@vanderbilt.edu

PMID： 18167337
预防性维修识别码：项目经理2245859
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2007.12.004

摘要

TGF-β异常信号在人类癌症中很常见，并有助于肿瘤转移。在这里，我们证明Gr-1+CD11b+髓系细胞被招募到II型TGF-β受体基因（Tgfbr2）缺失的乳腺癌中，并直接促进肿瘤转移。Gr-1+CD11b+细胞浸润到肿瘤组织的侵袭前沿，通过金属蛋白酶活性促进肿瘤细胞的侵袭和转移。Gr-1+CD11b+细胞的浸润也导致Tgfbr2缺失的肿瘤中TGF-β1的丰度增加。在Tgfbr2缺失的肿瘤中，Gr-1+CD11b+细胞的募集涉及两个趋化因子受体轴，即SDF-1/CXCR4和CXCL5/CXCR2轴。总之，这些数据表明Gr-1+CD11b+细胞通过增强肿瘤细胞的侵袭和转移而促进TGF-β介导的转移。

PubMed免责声明

数字

**图1。Gr-1+CD11b+髓系细胞被招募到具有以下基因缺失的乳腺癌中*Tgfbr2型*（PyVmT/Tgfbr2^MGKO公司)**
答：流式细胞术分析PyVmT/Tgfbr2中浸润的Gr-1+CD11b+细胞^MGKO公司肿瘤和PyVmT/Tgfbr2^{flox/flox公司}控制肿瘤。所示为典型的流式细胞仪图。B：肿瘤中存在Gr-1+CD11b+细胞的定量数据，如1A所示。对5至7周龄的小鼠进行分析。**抄送：**流式细胞术分析PyVmT/Tgfbr2中肿瘤细胞Gr-1+CD11b+细胞^MGKO公司肿瘤。**医生：**PyVmT/Tgfbr2侵袭前沿Gr-1+CD11b+细胞的IHC^MGKO公司乳腺癌与PyVmT/Tgfbr2的比较^{flox/flox公司}肿瘤。图中显示了比例尺。**E和F**：流式细胞术分析PyVmT/Tgfbr2中浸润的F4/80和VEGFR1阳性细胞^MGKO公司肿瘤和PyVmT/Tgfbr2^{flox/flox公司}控制肿瘤。代表性流式细胞仪图显示在左侧，定量数据显示在右侧。**毫克：**邻近乳腺组织；图：肿瘤组织。所有定量数据均以平均值±标准误差表示。

**图2。Gr-1+CD11b+细胞促进肿瘤转移**
答：接种肿瘤后4T1荷瘤小鼠脾脏和骨髓中Gr-1+CD11b+细胞增加。左侧面板：移植后28天荷瘤小鼠脾脏中Gr-1+CD11b+细胞的流式细胞术分析（每个时间点4只或更多小鼠）。中间面板：脾脏；右侧面板：骨髓**（b.m.）。B：**流式细胞术分析4T1肿瘤中的Gr-1+CD11b+细胞。**抄送：**IHC显示在肿瘤接种后15天，4T1肿瘤的侵袭前沿有Gr-1+CD11b+细胞。比例尺，100μM。**医生：**肿瘤接种35天后4T1荷瘤小鼠肿瘤和脾脏Gr-1+CD11b+细胞的单细胞分选。显示了分选后Gr-1+CD11b+细胞的流式细胞术分析。**电子邮箱：**当4T1细胞与肿瘤衍生的Gr-1+CD11b+细胞（包括来自肿瘤组织（tu-inf Gr-1+CD11b+）脾脏的Gr-1+CD11b+cells）共同注射时，转移显著增加。以4T1细胞和正常小鼠的Gr-1+CD11b+细胞（非Gr-1+CD11b+）作为对照。使用的动物数量显示在栏中。**毫克：**邻近乳腺组织；图：肿瘤组织。结果显示为平均值±SE。

图3。Gr-1+CD11b+髓系细胞增加4T1肿瘤侵袭*体内和体外*
答：4T1细胞与来源于肿瘤组织或荷瘤小鼠脾脏的Gr-1+CD11b+细胞联合注射，增加复发肿瘤的生长。栏中显示了动物数量。结果显示为平均值±SE。B：与肿瘤衍生的Gr-1+CD11b+细胞共同培养时，通过基质涂层跨孔侵入4T1细胞的荧光显微镜观察(**B-B型**)与正常Gr-1+CD11b+细胞相比(**B-a公司**). 4T1细胞用绿色追踪染料标记，Gr-1+CD11b+细胞用红色追踪染料标记。**B-c：**4T1细胞和Gr-1+CD11b+细胞之间的密切相互作用。比例尺，所有数字均为50μM。**抄送：**MMP抑制剂（GM6001，1mM）阻断Gr-1+CD11b+细胞促进的4T1细胞侵袭*在体外*。结果来自两个实验，每组三份，以平均值±SE表示。**tu-inf Gr-1+CD11b+细胞：**肿瘤组织中的Gr-1+CD11b+细胞；**tu-sp-Gr-1+CD11b+细胞：**荷瘤小鼠脾脏Gr-1+CD11b+细胞；**Gr-1+CD11b+细胞：**正常小鼠脾脏的Gr-1+CD11b+细胞。**毫克：**邻近乳腺组织；图：肿瘤组织。

**图4。肿瘤细胞Gr-1+CD11b+中MMPs的产生和功能增加**
MMP14和MMP2的实时RT-PCR(A）以及MMP13(B）来自肿瘤组织的Gr-1+CD11b+细胞与来自脾脏的细胞相比。结果显示为平均值±SE。**C、。**4T1乳腺癌和PyVmT/Tgfbr2中MMPs的原位酶谱^MGKO公司癌症。在4T1肿瘤侵袭前沿观察到丰富的绿色荧光（MMP活性的指示物）(C类-空调)和PyVmT/Tgfbr2^MGKO公司癌(C类-d日). 细胞核用7AAD（红色）标记。使用EDTA处理的肿瘤切片作为阴性对照(**C-e公司**). 比例尺，所有数字为50 uM。**毫克：**邻近乳腺组织；图：肿瘤组织。

图5。基因缺失乳腺癌中TGFβ1的生成增加*Tgfbr2型*
答：PyVmT/Tgfbr2中TGFβ1生成增加^MGKO公司肿瘤与PyVmT/Tgfbr2的比较^{flox/flox公司}肿瘤。n=每组4只小鼠。**B左侧面板：**与正常脾脏的Gr-1+CD11b+细胞相比，患有大4T1肿瘤的小鼠脾脏的Gr-1+CD11 b+细胞显示出显著更高的TGFβ1生成量。n=2只/组。**B右侧面板：**在PyVmT/Tgfbr2来源的肿瘤细胞株之间，TGFβ1的产生没有差异^MGKO公司肿瘤vs PyVmT/Tgfbr2^{flox/flox公司}肿瘤。ELISA法测定条件培养液中TGFβ1的含量。结果显示为平均值±SE。**抄送：**Gr-1+CD11b+细胞可能是乳腺癌TGFβ13生成增加的来源，其基因缺失*Tgfbr2型*.TGFβ1的IHC(**左侧面板）**显示TGFβ1阳性细胞主要位于侵袭前沿，其中Gr-1+CD11b+细胞主要存在(**右侧面板**Gr-1染色）。比例尺，两个数字均为50 uM。**毫克：**邻近乳腺组织；图：肿瘤组织。

**图6。Gr-1+CD11b+细胞向肿瘤微环境募集的机制**
答：PyVmT/Tgfbr2细胞培养上清液中CXCL5的产生增加^MGKO公司乳腺癌。B：Gr-1+CD11b+细胞对CXCL5的体外迁移反应。对培养6-8小时后的Gr-1+CD11b+细胞迁移进行计数和绘制。所示为三个典型实验之一。**抄送：**抑制Gr-1+CD11b+细胞向PyVmT/Tgfbr2募集^MGKO公司CXCR2拮抗肿瘤。PyVmT/Tgfbr2中所有细胞中Gr-1+CD11b+细胞的百分比^MGKO公司并绘制对照肿瘤。携带PyVmT/Tgfbr2的小鼠^MGKO公司用CXCR2特异性拮抗剂SB-265610以2 mg/kg/天的剂量通过静脉注射治疗对照肿瘤两周。**医生：**流式细胞术分析CXCR4在4T1肿瘤浸润性Gr-1+CD11b+细胞及PyVmT/Tgfbr2中的表达^MGKO公司肿瘤，与相同荷瘤小鼠（如标签所示）脾脏中的肿瘤进行比较。在Gr-1+CD11b+双阳性细胞上检测CXCR4表达直方图。所示为所分析的代表性小鼠之一，每组3-5只。**电子邮箱：** 体外Gr-1+CD11b+细胞迁移对SDF-1的反应。对培养6-8小时后的Gr-1+CD11b+细胞迁移进行计数和绘制。所示为三个典型实验中的一个。**传真：**PyVmT/Tgfbr2型^MGKO公司单独或同时阻断CXCR2或CXCR4的肿瘤转移。用CXCR2或CXCR4拮抗剂治疗14天肿瘤小鼠3周后，计算肺部肿瘤结节数。所有结果均以平均值±SE表示。

**图7。人类乳腺肿瘤组织中的未成熟髓样细胞**
答：髓过氧化物酶IHC染色鉴定人乳腺导管腺癌侵袭前沿骨髓源性未成熟髓样细胞(**a和d**). 顺序肿瘤切片的H&E染色分别如图b至a和E至d所示。图c和f为阴性对照。比例尺，所有数字为100μM。B：人乳腺导管腺癌（2～3期）单细胞悬液中未成熟髓样细胞的流式细胞术分析。分析的细胞选通为7AAD阴性（左上图，P1），谱系标记阴性，包括T细胞的CD3、B细胞的CD19、NK细胞的CD56、树突状细胞的CD40/CD86/HLA-DR、单核细胞的CD14以及CD33、CD34和CD15阳性**（右上面板，P2）**。FITC阳性髓系细胞的直方图显示在右下窗格中，同型对照显示在左下窗格中。

**图8。TGFβ信号转导缺失导致肿瘤进展增强的机制**
乳腺癌中II型TGFβ受体基因的缺失导致CXCL5的产生增加，CXCL5与Gr-1+CD11b+细胞上的CXCR2相互作用，从而将细胞招募到肿瘤微环境中。Gr-1+CD11b+细胞作为造血细胞，表达高水平的CXCR4，其在肿瘤微环境中与SDF-1相互作用，并且也被募集。Gr-1+CD11b+细胞通过高表达MMP14、MMP13和MMP2促进肿瘤侵袭。此外，Gr-1+CD11b+细胞产生高水平的TGFβ1，抑制宿主免疫监视。

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