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.2007年12月15日;13(24):7421-31.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0760。

毒死蜱药效的药效学标志物

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毒死蜱药效的药效学标志物

布莱恩·T·轩尼诗等人。 临床癌症研究. .

摘要

目的:关键是要开发方法来量化体内靶向治疗药物的早期药效,以提高药物开发效率并确保生物相关剂量。此外,识别可能对靶向治疗产生反应的患者的能力将减少临床试验的规模、持续时间和成本,从而更有效地转化为改善患者结果。最近的研究表明,副膦通过阻止AKT蛋白同源结构域的细胞膜募集来抑制磷脂酰肌醇-3'-激酶(PI3K)通路。

实验设计:采用一种新的功能蛋白质组学技术,即反相蛋白质阵列,建立并量化了毒死蜱药效的药效学标志物。

结果:副膦选择性地阻止AKT向细胞膜募集并阻断下游效应器的激活。Perifosine抑制乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌模型。生长抑制与细胞凋亡有关。基因组畸变导致的AKT激活预测了毒死蜱的疗效。在细胞系和异种移植物中,不同剂量的毒死蜱的抗肿瘤效果程度与AKT及其下游靶点(尤其是S6)磷酸化的定量下调之间存在高度统计显著的相关性。

结论:由于PI3K通路生物标记物的比例调节与定量的副膦疗效之间存在着很强的相关性,因此利用反相蛋白阵列对此类药效学生物标记物进行早期测量可能会优化反应患者的选择,并指导副膦的给药。此外,PI3K通路激活状态可以让最有可能单独或与其他治疗方法联合使用的患者进行基线选择。

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