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。2008年1月；9(1):46-56.
doi:10.1038/nrn2297。

从炎症到疾病和抑郁：当免疫系统抑制大脑时

罗伯特·丹泽尔 1, 杰森·奥康纳, 格雷戈里·弗雷德, 罗德尼·W·约翰逊, 基思·W·凯利
附属公司
审查

从炎症到疾病和抑郁：当免疫系统抑制大脑时

罗伯特·丹泽尔等人。 Nat Rev神经科学。 2008年1月。

摘要

作为对周围感染的反应，先天免疫细胞产生促炎细胞因子，作用于大脑，导致疾病行为。当外周免疫系统的激活持续不减时，例如在系统性感染、癌症或自身免疫性疾病期间，随后向大脑发出的免疫信号可能会导致疾病加剧，并在易感人群中出现抑郁症状。这些现象可能是身体疾病患者临床抑郁症发病率增加的原因。因此，炎症是一种重要的生物学事件，可能会增加严重抑郁发作的风险，就像更传统的心理社会因素一样。

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数字

图1
图1。将免疫信号从外围传递到大脑的途径
大脑和免疫系统通过不同的途径进行交流。一|在神经通路中，外周产生的病原体相关分子模式（PAMP）和细胞因子激活初级传入神经，例如腹部和内脏感染时的迷走神经，以及口腔-语言感染时的三叉神经。迷走神经传入投射到孤束核（NTS），并从那里投射到臂旁核（PB）、延髓腹外侧核（VLM）、下丘脑室旁核和视上核（PVN，SON）、中央杏仁核（CEA）和终纹床核（BNST）。最后两个结构构成延伸的杏仁核的一部分，延伸至中脑导水管周围灰质（PAG）。b|体液途径涉及循环的PAMP，这些PAMP在脉络丛（CP）和室周器官的水平到达大脑，包括正中隆起（ME）、终板血管器（OVLT）、最后区（AP）和穹隆上器官（SFO）。在室周器官中，PAMP通过表达Toll样受体（TLR）的巨噬细胞样细胞诱导产生和释放促炎细胞因子。由于室周器官位于血脑屏障（BBB）外，这些细胞因子仍需到达大脑。它们的作用机制尚不清楚，但涉及体积扩散。
图2
图2。大脑细胞因子信号增加会损害学习和记忆
在动物身上的研究表明，大脑中对外周免疫激活反应的促炎细胞因子信号的急性激活与海马依赖性记忆的缺陷有关，例如周围恐惧条件反射(一). 暴露于不可避免的电击后不久接受脂多糖（LPS）治疗的大鼠在再次暴露于之前受到电击的笼子中时，表现出较少的“冻结”。然而，他们仍然会对之前与电击同时出现的音调做出反应，这种现象被称为听觉切割恐惧条件反射，并且依赖杏仁核(b). 这些行为数据与细胞因子信号增强对海马长时程增强的损害作用一致。在信息处理方面，刺激偶发事件和行为反应结果的信息通过感觉记忆进行短暂处理。当被注意到时，这些信息在被存储到长期记忆寄存器之前，会在工作记忆寄存器中被赋予认知意义(c（c）). 认知负荷理论利用工作记忆的有限能力同时处理多条信息。在正常情况下，这不是问题，因为工作记忆寄存器只需要处理少量信息。然而，在炎症发作期间，由促炎细胞因子介导的侵入性疾病感可能会增加工作记忆的负荷，并限制提取伤害性刺激和外感受性环境刺激之间的时间偶然性信息的能力，尤其是当外部感受性刺激缺乏显著性时（即，分散的上下文线索与明显的听觉线索）。
图3
图3。LPS增加小鼠的抑郁样行为
外周注射脂多糖（LPS）会诱发2至6小时后达到高峰并逐渐减弱的疾病行为(一). 在这种背景下，通过强迫游泳测试或尾部悬吊测试中不动性的增加和对甜味溶液的偏好的降低来衡量抑郁样行为。疾病行为的发展需要激活大脑中的促炎细胞因子信号，以响应外周LPS(b). 一些诱发疾病行为的促炎细胞因子也增强了普遍存在的吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）的活性，该酶在LPS后24小时达到峰值。IDO的激活导致色氨酸（TRP）水平降低，并增加了犬尿氨酸（KYN）和其他色氨酸衍生代谢物的生成。第二代四环素-二甲胺四环素在外周和大脑中都具有强大的抗炎作用，可以阻断LPS诱导的疾病行为和抑郁样行为。相比之下，1-甲基色氨酸（1-MT）是一种IDO的竞争性抑制剂，它可以阻止LPS诱导的抑郁样行为，而不会改变LPS诱导疾病行为。
图4
图4。疾病调节机制失代偿导致的抑郁症
由于免疫系统清除感染性病原体的能力，以及抵抗外周和大脑中促炎细胞因子的产生和作用的恢复机制，对感染事件作出反应的疾病行为通常是可逆的。临床证据表明，抑郁症可以在与许多神经营养和心理成分相同的疾病背景下发展。对动物的研究也显示了同样的现象。调节疾病行为的机制失调可能发生在炎症反应更强烈的脆弱患者中，因为促炎和抗炎介质之间的平衡转向炎症（例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度生成，白细胞介素（IL）-10产生不足和糖皮质激素抵抗）。由于神经递质代谢紊乱，患者的大脑对免疫介导事件的敏感性较高，例如，由于血清素转运体基因的短等位基因纯合子，血清素能功能效率较低。下丘脑-垂体-肾上腺；慢波睡眠；快速眼动睡眠。
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