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。2008年1月1日；177(1):82-90.
doi:10.1164/rccm.200706-806OC。 Epub 2007年10月4日。

整合素α（v）β6是潜在转化生长因子β的激活剂，抑制整合素β6可预防辐射诱导的肺纤维化

哈立德·普塔瓦拉 1, 尼科斯·哈德吉耶利斯, 史蒂文·雅各比, Emmanuel Bayongan公司, 赵志诚, 杨志伟, 玛丽·路易斯·德维特, 杰拉尔德·S·霍兰, 保罗·魏恩勒布, 马特维·卢卡舍夫, 谢莉娅·M·维奥莱特, 克里斯汀·格兰特, 克里斯蒂娜·科拉罗西, 西尔维娅·福门蒂, 约翰·S·芒格
附属公司

整合素α（v）β6是潜在转化生长因子β的激活剂，抑制整合素β6可预防辐射诱导的肺纤维化

哈立德·普塔瓦拉等。 Am J Respir Crit Care Med公司。 。

摘要

理论基础：在实验模型中，肺纤维化依赖于转化生长因子（TGF）-β信号传导。TGF-β与其前肽一起分泌在一个潜在的复合物中，TGF-贝塔活化剂从该复合物中释放TGF-。由于整合素α（v）β6是肺中主要的TGF-β激活物，因此抑制α（v）β6介导的TGF--β激活是治疗肺纤维化的合理策略。

目标：通过遗传和药理学方法确定小鼠辐射诱导的肺纤维化是否依赖α（v）β6。

方法：将野生型小鼠、α（v）β6缺陷型（Itgb6-/-）小鼠和消除整合素介导的激活的Tgfb1突变杂合子（Tgfb1（+/RGE））小鼠暴露于14Gy的胸部辐射。用抗α（v）β6单克隆抗体或可溶性TGF-β受体融合蛋白治疗一些小鼠。用免疫组织化学法测定α（v）β6的表达。在照射后20-32周评估纤维化、炎症和基因表达模式。

测量和主要结果：照射后18周，即纤维化开始前，肺泡上皮内Beta6整合素表达增加。Itgb6-/-小鼠可完全避免纤维化，但不能避免晚期辐射诱导的死亡。抗α-（v）-β6治疗（1-10 mg/kg/wk）可预防纤维化，但只有较高剂量（6-10 mg/kg/wk）引起的肺部炎症与Itgb6-/-小鼠相似。Tgfb1-haplocolonfigure小鼠也能防止纤维化。

结论：α（v）β6介导的TGF-β活化是辐射诱导肺纤维化所必需的。结合之前的数据，我们的结果证明了在不同的纤维化模型中对α（v）β6的强烈需求。抑制α-β介导的TGF-β活化是一种很有希望的抗纤维化治疗新方法。

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数字

<b>图1</b>
图1。
αvβ6在照射后肺部的表达。(A类)用β6整合素亚基特异性抗体（ch2A1）对辐照野生型小鼠的肺部进行免疫染色。照射后18周，αvβ6表达增加。(B类)αvβ6在纤维化区域高表达。照射后24周，非纤维化区域的免疫染色也很强烈。在照射后27周，非纤维化区域的免疫染色不太明显，但在纤维化病变内的细胞中仍很强烈。
<b>图2</b>
图2。
缺乏αvβ6整合素的小鼠不会发生辐射诱导的肺纤维化。(A类)代表性肺部Itgb6号机组+/+和Itgb6号机组−/−小鼠（照射后27周）用Masson三色染色。(B类)肺羟脯氨酸含量Itgb6号机组+/+和Itgb6号机组−/−小鼠（照射后27周）。辐照后羟脯氨酸含量Itgb6号机组+/+肺明显大于未受辐射的肺Itgb6号机组+/+肺部以及照射和未照射的Itgb6号机组−/−肺部(*P（P）<0.03 vs.辐照Itgb6号机组+/+; **P（P）<0.02 vs.辐照Itgb6号机组+/+; 每组n=5-6）。误差线表示1个SEM(C类)Kaplan-Meier曲线Itgb6号机组+/+和Itgb6号机组−/−接受14Gy胸部放射治疗的小鼠。
<b>图3</b>
图3。
抗αvβ6单克隆抗体（mAb）6.3G9对肺辐射后纤维化、肺部炎症和生存的影响。向小鼠胸部照射14 Gy。照射后16周开始每周腹腔注射对照IgG、对照磷酸盐缓冲液（PBS）、抗αvβ6单克隆抗体（6.3G9）或重组可溶性转化生长因子-β受体II–Fc融合蛋白（rsTGF-βRII–Fc）（每组14–27例）。显示了6.3G9的剂量；rsTGF-βRII-Fc剂量为5 mg/kg/周。(A类)汇总辐照后20至26周死亡小鼠和辐照后26周死亡的小鼠的结果。与IgG对照相比，接受1或10 mg/kg/周6.3G9或rsTGF-βRII–Fc治疗的小鼠的纤维化面积百分比（%FA）显著降低(P（P）与对照IgG相比<0.001）。(B类)照射后26周处死的小鼠支气管肺泡灌洗液中细胞的差异计数。(C类)在治疗阶段，不同治疗组的Kaplan-Meier曲线。在综合分析中，生存曲线没有显著差异(P（P）=0.088（通过log-rank测试）。(D类)BAL细胞的代表性胞浆。用10 mg/kg/周6.3G9治疗的小鼠的BAL液中，巨噬细胞明显增大，其他炎症细胞类型明显增多。误差线表示1个SEM。
<b>图4</b>
图4。
抗αvβ6单克隆抗体（mAb）附加治疗剂量分析。照射后16周开始每周皮下注射抗αvβ6单克隆抗体（6.3G9）或对照IgG（每组14–27）。(A类)两种对照抗体治疗的、致死小鼠中的代表性纤维化病变。这个虚线表示病变的程度。整个肺切片的纤维化面积百分比（%FA）显示为左边. (B类)汇总辐照后20至32周内死亡的小鼠和28或32周后死亡的小鼠的结果。所有剂量的6.3G9都会显著降低FA的百分比。(C类)照射后28周或32周处死的小鼠BAL液中细胞的差异计数。(D类)在治疗阶段，不同治疗组的Kaplan-Meier曲线。在综合分析中，存活曲线存在显著差异(P（P）<0.005（通过log-rank测试）。(电子)右心室（RV）的比较：照射后28至32周死亡的小鼠与存活至32周时死亡的小鼠的左心室（LV）质量比。所有小鼠的结果显示在左边使用来自未辐照控件的数据。打开正确的是用对照IgG或不同剂量6.3G9治疗的小鼠的数据。在所有显示的分组中，与存活小鼠相比，死亡小鼠的RV:LV比率显著增加(P（P）<0.0007）或未辐照(P（P）<0.02）小鼠。(F类)Tgfb1型+/+和Tgfb1型+/RGE公司26周后照射小鼠并处死（n=8和12）。杂合子小鼠的%FA显著降低Tgfb1型突变(P（P）< 0.001).误差线表示1个SEM。
<b>图5</b>
图5。
高剂量和低剂量6.3G9对支气管肺泡灌洗（BAL）液蛋白浓度的差异影响。(A类)用对照单克隆抗体（mAb）或指示剂量的6.3G9治疗未受照射的小鼠4周，然后测量BAL液中指示蛋白质的浓度（每组5–8个）。(B类和C类)从照射后16周开始，用对照单克隆抗体或指示剂量的6.3G9治疗受照射小鼠12或16周。然后测量从这些小鼠获得的BAL液中指示蛋白质的浓度*P（P）< 0.05, **P（P）与对照抗体治疗相比，<0.01（每组n=7-13）。
<b>图6</b>
图6。
经6.3G9、重组可溶性转化生长因子-β受体II–Fc融合蛋白（rsTGF-βRII–Fc）、对照IgG或PBS照射的小鼠基因表达模式的微阵列分析。结果来自图3所示的实验。照射后16周开始治疗，26周处死小鼠。所示的选定基因在未经辐照的小鼠和经辐照的PBS处理的小鼠以及经PBS和1 mg/kg/周6.3G9处理的小鼠中被鉴定为差异表达。基因表达数据的层次聚类显示，PBS、对照IgG或0.3 mg/kg/周6.3G9（一种不能防止纤维化的剂量）治疗的小鼠之间存在相似性。相反，在用1 mg/kg/周6.3G9或rsTGF-βRII–Fc处理的小鼠中，这些基因的表达模式与未经照射的小鼠的表达模式相似。增加的基因以逐渐变亮的阴影表示红色，减少的基因表现为绿色和未改变的基因黑色。
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