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.2007年9月21日；130(6):1005-18.
doi:10.1016/j.cell.2007.07.020。

热休克因子1是一种强大的致癌多方面调节剂

戴成凯 1, 卢克·怀特塞尔, 阿林·B·罗杰斯, 苏珊·林德奎斯特
附属机构

热休克因子1是一种强大的致癌多方面调节剂

戴成凯等人。 单元格. .

摘要

热休克因子1（HSF1）是真核生物热休克反应的主要调节因子，是一种高度保守的保护机制。在许多病理生理条件下，HSF1功能可提高生存率。它是如何参与恶性肿瘤的，这在很大程度上尚不清楚。我们报道，消除HSF1可以保护小鼠免受RAS癌基因突变或肿瘤抑制基因p53热点突变诱导的肿瘤。在细胞培养中，HSF1通过协调核心细胞功能网络（包括增殖、存活、蛋白质合成和葡萄糖代谢）支持恶性转化。HSF1对致癌转化的显著作用不仅限于小鼠系统或肿瘤发生；不同来源的人类癌细胞系比未转化的癌细胞系更依赖HSF1功能来维持增殖和生存。虽然HSF1在大多数情况下可以提高生物体的存活率和寿命，但在支持癌症的致命现象方面却起到了相反的作用。

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数字

图1
图1。HSF1缺乏抑制皮肤化学致癌
（A） 局部应用DMBA 25周后小鼠皮肤肿瘤的典型图像。（B） 皮肤肿瘤发病率较低，潜伏期较长Hsf1型-/-小鼠（p<0.0001，双向方差分析）。（C） 降低肿瘤负担高速f1-/-老鼠。数据以每只小鼠的皮肤肿瘤数量表示（平均值±SE，p<0.0001，双向方差分析）。（D） 较小的肿瘤体积Hsf1型-/-小鼠（直线表示几何平均值；p=0.0003，Mann-Whitney检验）。（E） 生存曲线Hsf1型+/+和Hsf1型-/-皮肤癌发生后的小鼠（中位生存期：Hsf1型+/+41周；Hsf1型-/-未定义；p=0.0073，对数秩检验）。
图2
图2。HSF1缺陷抑制突变驱动的肿瘤发生第53页
（A） 无瘤生存曲线第53页172H兰特敲除小鼠(Hsf1型+/+与高速f1-/-，p=0.0001；Hsf1型+/-与Hsf1型-/-，p=0.0185；Hsf1型+/+与Hsf1型+/-，p=0.0387；Logrank测试）。（B） 肿瘤的典型显微照片（比例尺，160 mm）。（Ba）癌，（Bb）淋巴瘤，（Bc）软组织肉瘤，（Bd）畸胎瘤（A，脂肪；B，骨；M，肌肉；RE，呼吸上皮）。（C） 肿瘤光谱Hsf1型+/+和Hsf1型+/-老鼠(Hsf1型+/+，n=15；Hsf1型+/-，n=10）。
图3
图3。HSF1使癌基因启动细胞转化拉斯和血小板衍生生长因子-B
（A）Hsf1型-/-MEF对致癌驱动的病灶形成具有相对抵抗力H-RAS公司V12D版本用编码所示基因的逆转录病毒对永生MEF进行电镀和转导。病灶固定并用染料染色观察。如图S2所示，对每个孔的病灶数量进行了量化。所有实验重复一次，结果相似。（B）Hsf1型-/-MEF对由原癌基因驱动的聚焦形成具有相对抵抗力血小板衍生生长因子-B.（C）高速f1-/-MEF对致癌驱动的增殖不起作用拉斯和血小板衍生生长因子-B.不朽的数量相等Hsf1型+/+和Hsf1型-/-MEF通过逆转录病毒编码转导GFP公司,H-RAS公司V12D版本，或血小板衍生生长因子-B.在指定的日期固定细胞，并通过荧光DNA染色测定每个孔的细胞数。通过根据GFP公司-每个时间点的转导组（平均值±SD，n=5，***p<0.001，双向方差分析）。（D） 的表达式c-MYC公司和长期协议不驱动永生细胞的显著增殖Hsf1型+/+和Hsf1型-/-MEF公司。（E）Hsf1型-/-MEF的生存率没有提高拉斯和血小板衍生生长因子/B表达，但生存率降低c-MYC公司和长期协议表达式。永生化的可行性Hsf1型+/+和Hsf1型-/-转导36小时后用流式细胞术测定MEF。数据以非活性细胞百分比表示（平均值±SD，n=5，*p<0.05；***p<0.001，Student’s t检验）。
图4
图4。HSF1调制信号转导
（A）Hsf1型-/-免疫印迹显示，C2-转导的MEF显著降低KSR1蛋白的表达。使用胭脂红染色来确认相等的蛋白质负载量。（B）Hsf1型-/-MEF显示对血清刺激的ERK激活减弱。用20%的FBS刺激细胞达到指定的时间段，然后固定并用磷酸化ERK1/2抗体（绿色）和DNA染色剂TO-PRO-3碘化物（红色）染色，用于使相对细胞数正常化。扫描平板，通过将0分钟时的值设置为100%，数据显示为相对磷酸化-ERK1/2水平（平均值±SD，n=5，**p<0.01；**p<0.001；双向方差分析）。（C）Hsf1型-/-和Hsf1型敲除细胞显示内源性PKA底物的磷酸化显著降低。用分别识别磷酸化-（Ser/Thr）PKA底物、HSF1和GAPDH的抗体装载和探测等量的总蛋白。（D）Hsf1型-/-MEF具有较低的PKA活性。制备的裂解物中的PKA活性Hsf1型+/+和Hsf1型-/-使用经典基底Kemptide测量MEF。反应混合物通过琼脂糖凝胶电泳进行分级，以显示底物磷酸化的程度。PKA、重组PKA作为阳性对照。NC，肽底物，不含裂解物或重组PKA。通过荧光法定量每个通道中磷酸化肽的相对数量。
图5
图5。HSF1调节翻译机器
（A和B）HSF1在血清饥饿期间维持p70 S6K磷酸化和核糖体蛋白表达。细胞首先用血清饥饿2天，然后用20%的FBS刺激过夜或在无血清条件下维持。（C）Hsf1型-/-MEF对雷帕霉素的增殖抑制作用更敏感。将细胞暴露于所示的一系列雷帕霉素浓度下5天。固定后，通过DNA染色测定每个孔中的相对细胞数。通过将雷帕霉素处理孔的值与溶剂处理孔的数值进行标准化，将数据表示为百分比控制（平均值±SD，n=5，**p<0.01，双向方差分析）。（D）Hsf1型-/-MEF更容易受到雷帕霉素诱导的细胞周期阻滞。用甲醇载体或雷帕霉素（100 nM）处理细胞24小时。用流式细胞术测定细胞周期分布。数据以细胞周期每个阶段的细胞百分比表示（平均值±标准差，n=3，***p<0.001，双向方差分析）。
图6
图6。HSF1调节葡萄糖代谢
（A和B）HSF1调节葡萄糖摄取。细胞在含有PBS（虚线）或100μM 2-NBDG（实线）的培养基中培养过夜。用流式细胞仪测定葡萄糖摄取程度。数据以相对示踪剂吸收的频率直方图表示。（A） 描述Hsf1型+/+（红线）和Hsf1型-/-MEF（蓝线）。（B） 图中所示为C2（蓝线）和C3（红线）转基因MEF。显示每个细胞群的平均荧光强度（平均值±SD，n=5，Hsf1型+/+与Hsf1型-/-2-NBDG p<0.0001；C3与C2 2-NBDG p<0.0001，学生t检验）。（C和D）高速f1-/-MEF对葡萄糖缺乏有相对抵抗力。细胞用充满葡萄糖或还原培养基培养4天。用流式细胞术测定每个孔中细胞的数量和活性。数据以相对细胞数和非活性细胞百分比表示（平均值±SD，n=5，***p<0.001，双向方差分析）。
图7
图7。维持转化表型需要HSF1
（A） ShRNA构建物表现出不同的HSF1靶向效果。293T细胞转染等量的shRNA质粒DNA，MCF-7细胞转染相同的shRNA结构，但包装成慢病毒上清液。在选择嘌呤霉素3天后，收集细胞进行免疫印迹。（B） HSF1对细胞生长和存活的影响与恶性状态相关。如图所示，细胞以96-well格式被镀，并用病毒上清液转导。在病毒转导4天后测量每个孔中的活细胞数。通过将每个转导组的值与GFP shRNA转导孔的值进行标准化，将数据表示为相对活细胞数（平均值±SD，n=5，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，双向方差分析）。（C） HSF1的妥协会损害已建立的人类乳腺癌细胞的生长和生存（平均值±SD，n=5，*p<0.05，**p<0.01，**p<0.001，双向方差分析）。（D） HSF1的损害损害了来源于不同组织学来源的人类癌细胞的生长和存活（平均值±SD，n=5，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，双向方差分析）。所有实验至少重复一次，结果相似。
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