Role of Kir4.1 channels in growth control of glia

doi:10.1002/glia.20574

.2007年12月；55（16）：1668-79。

doi:10.1002/glia.20574。

Kir4.1通道在胶质细胞生长控制中的作用

东岛春树¹, 哈拉尔德·索尼默

附属公司

PMID： 17876807
预防性维修识别码： PMC2040118项目
内政部： 10.1002/glia.20574年

Kir4.1通道在胶质细胞生长控制中的作用

东岛春树等。格利亚. 2007年12月.

.2007年12月；55（16）：1668-79。

doi:10.1002/glia.20574。

作者

东岛春树¹, 哈拉尔德·索尼默

隶属关系

¹美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学神经生物学系。

PMID： 17876807
预防性维修识别码： PMC2040118项目
内政部： 10.1002/glia.20574年

摘要

内向整流钾通道Kir4.1在整个大脑中广泛由星形胶质细胞表达。Kir4.1通道在不成熟、增殖的胶质细胞中缺失。Kir4.1的渐进表达与星形胶质细胞分化相关，其特征是建立负膜电位（>-70 mV）和退出细胞周期。尽管有一些相关证据，但Kir4.1表达、膜超极化和细胞增殖控制之间的机制相关性尚未得到证实。为了解决这个问题，我们使用了缺乏功能性Kir4.1通道的星形胶质细胞衍生肿瘤（胶质瘤），并生成了两个胶质瘤细胞系，它们稳定表达AcGFP标记的Kir4.1通路或仅表达AcGFP-载体。Kir4.1的表达为胶质瘤膜提供了相同的K+电导，并对分化星形胶质细胞特有的[K+]o变化具有相似的反应性。Kir4.1的表达足以将胶质瘤的静息电位从-50 mV移到-80 mV。重要的是，Kir4.1表达通过将大量细胞从G2/M期移到细胞周期的静止G0/G1期而损害细胞生长。此外，如果Kir4.1通道被100μM BaCl2药物抑制，或者如果细胞被20 mM KCl慢性去极化到生长活性胶质瘤细胞的膜电压，这些作用可能完全无效。因此，这些研究直接证明Kir4.1引起的膜超极化足以解释生长衰减，进而导致细胞成熟，其特征是细胞从G2/M转变为G0/G1。

（c） 2007威利莱斯公司。

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数字

图1
Kir4.1定位于细胞膜上的离散区域。(A类)在D54-MG-AcGFP细胞中，Kir4.1蛋白（红色Kir4.1免疫反应性）定位于细胞核（蓝色DAPI）和周围的核周区域。(B类)相反，D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞显示Kir4.1蛋白的间断膜相关表达。Bar表示10μm。(C类)D54-MG-AcGFP（左：Kir4.1通道的核表达）和Kir4.1MG-AcGFP（右：Kir41通道的扩散标点表达）的放大共聚焦图像。(天)野生型D54MG、模拟转染D-54-MG-AcGFP、过度表达D-54-MG-Kir4.1-AcGFP的Kir4.1裂解物和星形胶质细胞之间Kir4.1表达的Western blot比较。

图2
过度表达Kir4.1通道的D54-MG细胞表达功能性Kir电流。使用相同电压步进协议（插图）的代表性记录(A类)D54-MG-AcGFP细胞(B类)D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞，以及(C类)DIV>8个脊髓星形胶质细胞。在D54-MG细胞中Kir4.1过度表达后，明显存在较大的内向电流。虽然与DIV>8相比，D54-MG-Kir4.1AcGFP电池的Kir电流密度更大*在体外*脊髓星形胶质细胞，阶跃电流曲线显示出类似的弱向内整流和失活。(天)这里给出了在每种条件下由12个电池计算的IV曲线，电流标准化为电池大小。

图3
确认K⁺Kir4.1表达的胶质瘤细胞和成熟星形胶质细胞的电导反应。使用BaCl时，显示了典型的斜坡电流（−160 mV至+160 mV）₂或20 mM KCl溶液。(A类)D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞与BaCl₂阻断了Kir电流，类似于(B类)DIV>8个脊髓星形胶质细胞。反转电位的类似右移以及增加的K⁺施用20 mM KCl后观察电导。DIV>8时出现等效响应*在体外*表达Kir4.1的脊髓星形胶质细胞。(C类)模拟控制D54-MG-AcGFP细胞或(天)DIV<5不表达Kir4.1的未成熟星形胶质细胞对100μM BaCl的反应很小²以及对20 mM KCl应用的适度响应。

图4
Kir4.1表达产生高K⁺神经胶质瘤细胞中的电导和低输入电阻。(A类)D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞的Ba含量明显较高^2个+灵敏基尔比电导(*G公司*_基尔与不表达Kir4.1的细胞相比(*P（P）*< 0.01). 同样，DIV>8星形胶质细胞的Ba显著升高^2个+灵敏基尔比电导(*P（P）*< 0.05). (B类)与没有功能性Kir4.1表达的细胞相比，D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞具有与DIV>8星形胶质细胞类似的显著低输入阻抗(*P（P）*<0.01，D54-MG-Kir4.1AcGFP，*P（P）*<0.01，DIV>8个星形胶质细胞）。

图5
Kir4.1有助于星形胶质细胞和表达Kir4.1的胶质瘤细胞的静息膜电位。(A类)总结了来自四种不同细胞系的12个细胞的平均数据，以证明静息膜电位的差异。Kir4.1在D54-MG细胞中的功能性表达RMP显著超极化(*P（P）*<0.05，与模拟转染的D54-MG细胞相比），相当于表达Kir4.1通道的DIV>8脊髓星形胶质细胞。(B类)氯化钡的影响₂有无Kir4.1的胶质瘤细胞与未成熟和成熟星形胶质细胞的RMP比较。不表达功能性Kir4.1的D54-MG-AcGFP细胞对100μM BaCl无反应₂而D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞对BaCl有反应₂去极化治疗。

图6
人类胶质瘤细胞中Kir4.1的功能性表达减弱细胞生长。(A类)五天的增殖试验表明，表达Kir4.1的D54-MG细胞系在第4天和第5天显著降低了其增殖率(*P（P）*< 0.05). 用100μM BaCl处理₂或20 mM KCl恢复了与野生型D54-MG或D54-MG-AcGFP细胞相似的增殖率。(B类)电流钳记录显示，通过施加20 mM细胞外钾，D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞RMP去极化⁺恢复RMP，类似于高K时的D54-MG-AcGFP细胞⁺治疗。(C类)顶部面板：第5天增殖时的D54-MG-AcGFP细胞。(天)底部面板：第5天增殖时的D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞。两种细胞系均以每孔50000个细胞的密度进行接种。通过在第0天将细胞数归一化来测定D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞和D54-MG-AcGFP电池的增殖率。白条表示50μm。

图7
Kir4.1的表达增加了细胞周期G0/G1期的细胞百分比。FACS分析用于确定在三个可辨别的细胞周期阶段中发现的细胞的相对百分比。G0/G1单元(A类)显示D54-MG-Kir4.1AcGFP细胞在G0/G1期的百分比增加。(B类)Kir4.1表达细胞在G2/M期减少，S期无明显变化。(C类)100μM BA的应用^2个+或20 mM高KCl溶液将此细胞周期变化恢复为D54-MG-AcGFP控制细胞。(天)BrdU百分比显著降低⁺与D54-MG-AcGFP细胞相比，D54Kir4.1AcGFP的细胞数量有所增加(*P（P）*< 0.01). 100μM BA处理^2个+或20 mM KCl至D54-MG-Kir4.1-AcGFP细胞恢复%BrdU⁺细胞数量与D54-MG-AcGFP模拟转染细胞相似。

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