BH3-only protein BIK induces caspase-independent cell death with autophagic features in Bcl-2 null cells

doi:10.1038/sj.onc.1210783

.2008年2月28日；27(10):1366-75.

doi:10.1038/sj.onc.1210783。 Epub 2007年9月17日。

BH3-only蛋白BIK在Bcl-2阴性细胞中诱导具有自噬特征的caspase-independent细胞死亡

拉什米¹, S G皮莱, S维贾亚林加姆, J莱尔斯, G钦纳杜赖

附属公司

PMID： 17873911
预防性维修识别码： PMC2928058型
DOI（操作界面）： 10.1038/sj.onc.110783

BH3-only蛋白BIK在Bcl-2阴性细胞中诱导具有自噬特征的caspase-independent细胞死亡

拉什米等。癌基因. 2008.

.2008年2月28日；27(10):1366-75.

doi:10.1038/sj.onc.1210783。 Epub 2007年9月17日。

作者

拉什米¹, S G皮莱, S维贾亚林加姆, J莱尔斯, G钦纳杜赖

附属

¹圣路易斯大学健康科学中心分子病毒学研究所，美国密苏里州圣路易斯63110。

PMID： 17873911
预防性维修识别码： PMC2928058型
DOI（操作界面）： 10.1038/sj.onc.110783

摘要

只有BH3的蛋白BIK通常诱导细胞凋亡。在这里，我们使用BCL-2+/+和BCL-2-/-小鼠胚胎成纤维细胞研究了BCL-2在BIK诱导的细胞死亡中的作用。与Bcl-2+/-细胞相比，Bcl-2+/-细胞中BIK的异位表达导致细胞死亡增加。在这些细胞中，虽然caspase-8被激活，但caspase-9和3没有显著激活。细胞色素c在线粒体到细胞溶质中没有检测到释放。然而，AIF从线粒体到细胞核有显著的再分配。用胰蛋白酶抑制剂zVAD-fmk治疗后，BIK诱导的细胞死亡程度增加。表达BIK的Bcl-2空细胞表现出自噬特征，如胞浆空泡、LC3点状分布和Beclin-1表达增强。在PI3激酶抑制剂3-甲基腺嘌呤和沃特曼的存在下，以及通过消耗Atg5和Beclin-1，BIK表达的Bcl-2-/-细胞的存活率提高。在半胱氨酸蛋白酶-8缺失的情况下，用zVAD-fmk处理的表达BIK的Bcl-2-/-细胞的死亡增加。我们的结果表明，BIK在Bcl-2缺陷细胞中的表达增强会导致具有自噬特征的细胞死亡，并且这种细胞死亡的程度可以通过抑制半胱氨酸蛋白酶而增加。

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数字

图1
的影响*Bcl-2基因*BIK介导的细胞死亡。(一)的可行性*Bcl-2基因*^+/+和Bcl-2^−/−用Ad-LacZ或Ad-BIK感染的细胞。将细胞接种在96周的平板中，并使用MTS分析（美国威斯康星州麦迪逊市普罗米加）进行细胞活力分析；n个= 3. (b条)BIK非磷酸化和磷酸化形式的Western-blot分析。(**c（c）**)DAPI—感染细胞的训练模式。感染48小时后对细胞进行染色，并在60倍放大镜下拍照。

图2
BIK对凋亡标记物表达的影响。(一)半胱天冬酶的Western-blot分析。用能识别前蛋白酶和处理过的caspase-8、9和3形式的抗体来探测印迹。显示了72小时Ad-LacZ感染细胞和24、48和72小时Ad-BIK感染细胞的状态。β-肌动蛋白作为负荷对照。(b条)细胞色素c的线粒体和细胞质分布(**c（c）**)凋亡诱导因子（AIF）的线粒体和核分布。亚细胞组分的western blot分析和间接免疫荧光分析均显示。面板内(**c（c）**)，PCNA显示为核分数的控制。

图3
zVAD-fmk对BIK诱导的细胞死亡的影响。可行性*Bcl-2基因*^+/+(一)和*Bcl-2基因*^−/−(b条)在存在或不存在zVAD-fmk的情况下，感染Ad-LacZ或Ad-BIK的细胞；n个= 4. (**c（c）**)DAPI染色细胞表达LacZ或BIK的模式（±zVAD-fmk，10μM）。

图4
电子显微照片*Bcl-2基因*^+/+和*Bcl-2基因*^−/−表达LacZ或BIK的细胞。通过扫描电镜分析感染Ad载体（±zVAD-fmk）的细胞薄片。下面板中的箭头指向细胞溶质空泡。

图5
BIK诱导细胞死亡的自噬特征。(一)LC3在用BIK转染的细胞中的分布（±zVAD-fmk）。(b条)BIK BH3结构域在细胞死亡中的作用。用Ad-LacZ或Ad-BIK或Ad-BIKΔBH3（±zVAD-fmk）感染细胞，48h后测定细胞活力；n个= 3. (c）细胞定量显示LC3点状分布；n个= 3. 每个样本至少随机检查150个细胞。(d日)LC3分布的免疫荧光分析。(**e（电子）**)Beclin-1在BIK表达中的表达*Bcl-2基因*^−/−用zVAD-fmk处理的细胞。

图6
PI3激酶抑制剂对BIK诱导的细胞死亡的影响。(一)3-甲基腺嘌呤（3-MA）的作用。(b条)沃特曼的影响。*Bcl-2基因*^−/−细胞要么转染pcDNA3-BIK或空载体（左面板），要么感染Ad-LacZ或Ad-BIK（右面板）。用1mM 3-甲基腺嘌呤或0.2μml处理这些细胞（±zVAD-fmk）⁻¹Wortmannin及其活性测定；n个= 4.

图7
Atg5和Beclin-1对BIK诱导的细胞死亡的影响。(一)siRNA介导的Atg5和Beclin-1缺失的蛋白质印迹分析。*Bcl-2基因*^−/−用siRNAs转染细胞，通过western-blot分析测定Atg5和Beclin-1的表达水平。(b条). siRNA-转染细胞的细胞活力。去除Atg5或Beclin-1的细胞感染Ad-LacZ或Ad-BIK（±zVAD-fmk），测定细胞活力；n个= 3.

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[1] Bassik MC、Scorrano L、Oakes SA、Pozzan T、Korsmeyer SJ。BCL-2的磷酸化调节ER Ca2+稳态和凋亡。EMBO J.2004；23:1207–1216.-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Elangovan B，Chinnadurai G.促凋亡蛋白Bik的功能解剖。抗凋亡蛋白的异二聚体不足以诱导细胞死亡。生物化学杂志。1997;272:24494–24498.-公共医学

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