Isolation and molecular profiling of bone marrow micrometastases identifies TWIST1 as a marker of early tumor relapse in breast cancer patients

doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0024

.2007年9月1日；13(17):5001-9.

doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0024。

骨髓微转移的分离和分子分析确定TWIST1是乳腺癌患者早期肿瘤复发的标志物

马克·A·沃森¹, 卢尔德R伊拉甘, 凯瑟琳·特林考斯, 威廉·吉兰德斯, 迈克尔·诺顿, 凯瑟琳·魏尔巴彻（Katherine N Weilbaecher）, 蒂莫西·弗莱明, 丽贝卡·拉夫特

附属公司

PMID： 17785550
预防性维修识别码：项目经理2680916
内政部： 10.1158/1078-0432.CCR-07-0024

骨髓微转移的分离和分子分析确定TWIST1是乳腺癌患者早期肿瘤复发的标志物

马克·A·沃森等。临床癌症研究. 2007.

.2007年9月1日；13(17):5001-9.

doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0024。

作者

马克·A·沃森¹, 卢尔德·R·伊拉甘, 凯瑟琳·特林考斯, 威廉·吉兰德斯, 迈克尔·诺顿, 凯瑟琳·魏尔巴彻（Katherine N Weilbaecher）, 蒂莫西·弗莱明, 丽贝卡·拉夫特

附属

¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理学系，邮编63110。

PMID： 17785550
预防性维修识别码：下午2680916
内政部： 10.1158/1078-0432.CCR-07-0024

摘要

目的：骨髓中检测到的微转移细胞对乳腺癌有预后意义。这些细胞是异质的，可能不表现出统一的生物学行为。为了了解骨髓中弥散癌细胞的分子多样性，我们在一项前瞻性临床试验的背景下，对接受新辅助化疗的临床II期/III期乳腺癌女性患者，丰富了该细胞群，并进行了全球基因表达谱分析。

实验设计：使用免疫磁珠从乳腺癌患者骨髓中富集TACSTD1（EpCAM）表达细胞。比较5名正常志愿者和23名新辅助化疗后乳腺癌患者的浓缩细胞群和全骨髓的基因表达谱。还分析了乳腺癌患者治疗前或随访1年时骨髓样本中的富集细胞（共87个数据集）。在一个独立的骨髓样本队列中，使用定量逆转录-PCR，乳腺癌患者富集细胞群中特异性检测到的转录物表达与1年临床结果相关。

结果：对富含EpCAM的骨髓细胞的分析显示了一组转录物的特异性表达，包括转移调节因子TWIST1。大多数已鉴定的转录物，包括TWIST1，在正常志愿者的丰富骨髓中均未表达，这表明该表达谱反映了化疗后持续存在的乳腺癌骨髓微转移的特征。在任何治疗前获得的一组独立的骨髓样本中，TWIST1的表达与早期疾病复发相关。

结论：化疗后骨髓中的弥漫性乳腺癌细胞具有独特的转录特征。在这些细胞群中过度表达的基因，如TWIST1，可能被证明是乳腺癌患者早期远处复发的良好标记。

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数字

图1
微阵列和qRT-PCR验证分析的研究设计和样本选择。从表柔比星/紫杉醇新辅助试验的120名患者中，从新辅助治疗前后的25名患者中获得79份样本，用于微阵列分析(左边). 这些样本包括未分离的骨髓以及经过EpCAM或其他六种细胞表面抗原免疫选择的匹配骨髓样本。对于通过EpCAM免疫选择富集的样本，其中10个样本来自任何治疗前的患者，23个样本来自四个化疗周期后的患者，9个样本来自诊断后1y-16个月的患者，2个样本来自正常志愿者。对12例患者的双侧骨髓样本进行分析。在6例患者中，对新辅助治疗前后骨髓样本的表达谱进行了长期比较。在用六种抗体中的一种选择EpCAM后，来自两名患者的四份骨髓样本也进行了第二次浓缩。最后，对17个EpCAM选择的骨髓进行微阵列分析，但均未产生生物素化靶点(n个=7）或导致阵列上的探测集调用非常低(n个=10），表明没有从样品中捕获细胞。在任何治疗之前，从同一试验中的30名患者中选取50个样本作为独立组进行生物标记物验证(*正确的*).

图2
EpCAM的选择丰富了肿瘤细胞标记物的表达。肿瘤细胞相关转录物EpCAM的表达(*TACSTD1系统*)，细胞角蛋白19(*19韩元*)和乳腺珠蛋白(*SCGB2A2型*)显示为微阵列信号值*X（X）*每个图形的轴。点，在没有抗体、EpCAM或其他六种肿瘤细胞表面抗原抗体之一的骨髓细胞样本中每个转录物的表达。○, 与未选择的细胞相比，每个转录物过度表达的免疫选择样本，参考补充表S1中的患者研究编号。

图3
基因表达谱显示乳腺癌患者中不同类别的EpCAM选择的骨髓细胞。这个Z-使用7000个转录物的分数标准化表达对基因表达微阵列分析的所有87个样本进行无监督的分层聚类。每行代表一个样本，而每条垂直线代表一个单独的探针集。每个样本中每个探针组的相对表达由低表示(蓝色)到高(红色). 芯片号，唯一阵列标识符。患者，唯一的患者研究编号。骨髓采集侧（左或右髂嵴前）用于分析。在某些情况下，收集时未指明侧面。新辅助治疗前骨髓采集的状态、时间点(之前)在完成四个周期的治疗后，在最终手术切除时(岗位)，或在1y(1年)或16个月(*16个月*）跟进。正常志愿者的样本用红色表示(荷兰). 细胞，同一骨髓标本免疫细胞化学检测的细胞角蛋白阳性细胞数(*ND（无损检测）*，无可用数据）。AB，用于细胞免疫选择的抗体[*电动自行车*、EpCAM(*TACSTD1系统*);操作，骨桥蛋白(*SPP1系列*);*cx公司*,*CXCR4系列*;44，CD44；*供应链*，sca-1(*CASP3公司*);*相对长度单位*，EMMPRIN公司(*BSG公司*);*ab公司*，ABCG2]。EpCAM选择的样本以红色突出显示。没有符号表示未选择的骨髓样本。显示出类似表达谱的样本簇(A类-*G公司*)和黄色方框表示转录本在EpCAM选择的样本的选定子集中过度表达，如正文所述。

图4
基于DTC签名的独立研究样本集的聚类。这个Z-使用定义为“DTC特征”的67个转录本的分数归一化表达（见补充表S2）对原始创建特征基因列表时省略的40个未选择或EpCAM选择的骨髓样本进行分层聚类。数据表示和列注释如图3所示。

图5
DTC特征基因与乳腺癌患者早期转移或进展的相关性。在任何新辅助化疗之前，从30名女性的50份骨髓样本中检测细胞角蛋白19的表达(*19韩元*),*扭转1*,*SNAI2公司*,*FZD7型*,*161加仑*,*个人识别码*和乳腺珠蛋白(*SCGB2A2型*)定量RT-PCR。这些相同的样品也通过细胞角蛋白免疫细胞化学进行了评估。每个转录物相对于其在正常志愿者骨髓中平均表达的过度表达的倍数显示在*Y（Y）*-轴。单个骨髓样本放置在*X（X）*-轴。正常骨髓中平均表达高于2SD的样本(*填充符号*)由单个患者编号参考。圆形，1岁时有转移或局部进展的患者；三角形，患者病情稳定。该表总结了每种生物标记物阳性的患者数量以及与第1年临床状态的相关性。

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