Activation of nuclear factor (erythroid-2 like) factor 2 by toxic bile acids provokes adaptive defense responses to enhance cell survival at the emergence of oxidative stress

doi:10.1124/mol.107.039370

.2007年11月；72(5):1380-90.

doi:10.1124/mol.107.039370。 Epub 2007年8月27日。

有毒胆汁酸激活核因子（类红细胞因子2）因子2可激发适应性防御反应，以提高氧化应激出现时的细胞存活率

卡波坦¹, 杨明东, 伊藤新也

附属公司

PMID： 17724089
内政部： 10.1124/摩尔107.039370

有毒胆汁酸激活核因子（类红细胞因子2）因子2可激发适应性防御反应，以提高氧化应激出现时的细胞存活率

卡波坦等。分子药理学. 2007年11月.

.2007年11月；72(5):1380-90.

doi:10.1124/mol.107.039370。 Epub 2007年8月27日。

作者

卡波坦¹, 杨明东, 伊藤信雅

附属

¹加拿大安大略省多伦多市大学大道555号病童医院儿科临床药理学和毒理学科，邮编：M5G 1X8。

PMID： 17724089
内政部： 10.1124/摩尔107.039370

摘要

氧化应激导致坏死和凋亡细胞死亡，与胆汁酸毒性有关。利用肝脏（HepG2、Hepa1c1c7和原代人类肝细胞）和肠道（C2bbe1，Caco-2亚克隆）细胞，我们证明了有毒胆汁酸，如石胆酸（LCA）和鹅去氧胆酸，诱导了核因子（类红细胞）因子2（Nrf2）靶基因，尤其是谷胱甘肽（GSH）中的速率抑制酶生物合成[谷氨酸-半胱氨酸连接酶调节亚基（GCLM）和谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GC LC）]和硫氧还蛋白还原酶1。用LCA治疗7至8小时或4天的CD-1小鼠的肝脏中，Nrf2的激活和Nrf2靶基因的诱导也很明显。通过小干扰RNA沉默Nrf2抑制了上述基因的基础和胆汁酸诱导的mRNA水平。与此相一致的是，胆汁酸对Nrf2靶基因的诱导增强了Nrf2的过度表达，但显性阴性Nrf2减弱了。胆汁酸激活了Nrf2抗氧化反应元件（ARE）转录机制，这可以通过增加Nrf2的核积累、增强ARE的活性以及增加Nrf2-与ARE的结合来证实。值得注意的是，Nrf2沉默增加了细胞对LCA毒性的敏感性，如细胞活力降低、坏死和凋亡增加。伴随GCLC/GCLM诱导，胆汁酸处理细胞中的细胞GSH显著增加。与谷胱甘肽前体N-乙酰-l-半胱氨酸共同治疗可以改善LCA毒性，而与谷胱甘肽合成阻断剂丁硫氨酸亚砜胺共同治疗则会加剧LCA毒性。总之，本研究提供了胆汁酸毒性与氧化应激相关的分子证据。Nrf2主要通过增强适应性抗氧化反应，尤其是谷胱甘肽的生物合成，从而参与对抗这种氧化应激，从而提高细胞存活率。

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