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摘要

背景:现代基因分型平台允许系统搜索复杂疾病的遗传成分。我们对两项冠状动脉疾病的全基因组关联研究进行了联合分析。

方法:我们首先在Wellcome Trust Case Control Consortium(WTCCC)研究中确定了与冠状动脉疾病密切相关的染色体位点(该研究涉及1926名冠心病患者和2938名对照),并在德国心肌梗死中寻找复制家庭研究(涉及875名心肌梗死患者和1644名对照)。然后,将两项研究中与冠状动脉疾病显著相关的其他单核苷酸多态性(SNPs)数据(P<0.001)相结合,以确定具有高概率真正关联的其他基因座。这两项研究中的基因分型均使用基因芯片人类定位500K阵列集(Affymetrix)进行。

结果:在研究的数千个染色体位点中,WTCCC和德国研究中,同一位点与冠状动脉疾病的相关性最强:染色体9p21.3(SNP,rs1333049)(分别为P=1.80x10(-14)和P=3.40x10(-6))。总的来说,WTCCC研究揭示了9个与冠状动脉疾病密切相关的基因座(P<1.2x10(-5),假阳性率不到50%)。除9p21.3号染色体外,在德国研究中还成功复制了其中两个位点(调整后P<0.05):6q25.1号染色体(rs6922269)和2q36.3号染色体(rs2943634)。这两项研究的联合分析确定了与冠状动脉疾病显著相关的另外四个基因座(P<1.3x10(-6))和真正相关的高概率(>80%):染色体1p13.3(rs599839)、1q41(rs17465637)、10q11.21(rs501120)和15q22.33(rs17228212)。

结论:我们确定了几个单独或总体上显著影响冠心病发病风险的基因位点。

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数字

图1
图1。全基因组关联分析中显示单核苷酸多态性(SNP)与冠心病或心肌梗死关联的信号强度图
根据双侧Cochran-Armitage趋势检验,−log P值表示每个SNP与冠状动脉疾病或心肌梗死的相关性。仅显示质量足够的SNP(见补充附录)。在每项研究中,两名独立评审员对具有显著相关性(P<0.001)的所有SNP的信号强度图进行了目测检查,以排除因基因型错误而可能出现的虚假结果(见补充附录)。在x轴上显示的每条染色体内,数据从第三端绘制。WTCCC研究(A组)中关联的y轴量表与德国MI家族研究(B组)中的量表不同。
图2
图2。9号染色体上冠心病的关联信号
根据9号染色体上的位置,使用双侧Cochran–Armitage检验计算出的−log P值如图(I)所示。箭头表示领先SNP。插入图显示了与WTCCC和德国9号染色体研究中的SNP小等位基因相关的冠心病优势比之间的相关性。还显示了基因或表达序列标签(EST)的基因组位置(根据国家生物技术信息中心[NCBI]的参考序列收集)(II)。所有数据均来自加州大学圣克鲁斯分校的基因组浏览器(NCBI构建35)。红色方框表示重组热点,根据HapMap数据估算(第二阶段,第21版)(III)。WTCCC研究中冠心病患者SNP基因分型的不平衡系数值,使用Haploview软件生成(IV)。有两个明显的SNP区块(1和2)具有显著相关性。使用Haploview软件生成的9号染色体HapMap CEU数据(来自北欧和西欧血统的人)中所有SNP的不平衡系数如图(V)所示。在IV和V中,SNP之间的连锁不平衡强度从白色增加到蓝色再到红色(白色:不平衡系数<1,LOD分数<2;蓝色:不平衡指数=1,LOD得分<2;粉红色或淡红色:不平衡因数<1,LOD分数≥2;亮红色:不均衡系数=1,LOD得分≥2)。补充附录中给出了与II、III和IV相关的参考。

中的注释

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