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.2007年7月；3（7）：e119。
doi:10.1371/journal.pcbi.0030119。

按序列划分的蛋白质相互作用热点

亚奈·奥夫兰 1, Burkhard罗斯特
附属公司

按序列划分的蛋白质相互作用热点

亚奈·奥夫兰等人。 公共科学图书馆计算生物学. 2007年7月.

摘要

蛋白质之间的相互作用是几乎所有生物过程的关键，它是由尚不完全清楚的分子机制介导的。这些机制的研究通常集中于蛋白质-蛋白质界面上的所有残基。然而，实际上只有所有界面残基的一小部分对于识别或结合是必不可少的。这些基本残基通常被称为“热点”，被定义为如果发生突变，会阻碍蛋白质-蛋白质相互作用的残基。虽然电子工具中没有识别未结合链中的热点，但设计了许多预测方法来识别蛋白质中可能是蛋白质-蛋白质界面一部分的所有残基。这些方法通常只能成功识别所有界面残留物的一小部分。在这里，我们分析了两个子集对应的假设（即，在硅方法中可能预测少量残基，因为它们优先预测热点）。我们证明了情况确实如此，因此我们可以直接从单个蛋白质的序列预测哪些残基是相互作用热点（不知道相互作用伙伴）。我们的结果表明，大多数蛋白质复合物是由类似的基本原理稳定的。从序列中准确有效地识别热点的能力使注释和分析整个生物体中的蛋白质相互作用热点成为可能，因此可能有助于功能预测和药物开发。预测服务器位于http://www.rostlab.org/services/isis。

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数字

图1
图1。蛋白质-蛋白质界面、热点和预测
作为蛋白质-蛋白质界面一部分的残留物通常构成蛋白质的很大一部分。热点残基，即突变后阻碍相互作用的残基，只是这些界面残基的一小部分。有趣的是，设计用于预测界面残留物的方法通常只捕获其中的一小部分。（A） 人类生长激素（黄色）与其同二聚体受体的细胞外部分结合。（B） 受体（灰色）的链长201个残基。蛋白质-蛋白质界面覆盖每条链上的31个残基（蓝色和红色）。突变六个红色残基中的一个可以消除或严重阻碍相互作用。（C） 一种预测方法（ISIS；见正文），旨在识别所有界面残留物，仅捕获了五种界面残留品（绿色）。
图2
图2。热点预测的准确性
在特定蛋白质和大型丙氨酸扫描数据集上评估了识别占结合能量大部分的残基的能力。（A） 丙氨酸扫描和CD4 V1结构域基本界面残基预测。红色矩形（上述序列）标记的位置在丙氨酸取代后对CD4与gp120之间结合的亲和力有显著影响[33]；相同的残基在CD4（PDB ID 1wiq_A）的左下表面表现为红色。绿色矩形（如下序列）标记预测参与蛋白质相互作用的位置；这些残留物在右下角也被染成紫色。注意，界面中预测的五个残基在丙氨酸扫描中没有突变。因此，我们无法评估它们的正确性，并将它们排除在分析之外。（B） 振动筛电压门控钾通道的实验观察和预测热点。本图中报告了该延伸段的所有预测和实验替代[34]。（C）预测热点和界面残留的准确性与覆盖率。ISIS（绿色）和随机分配（红色）的性能使用296个丙氨酸扫描作为金标准。这些数据是针对一组未用于开发该方法的蛋白质汇编的。我们的预测信心越强，准确性就越高，覆盖率就越低（即，当我们选择最强的预测[图中向上移动]时，大多数预测都是正确的）。ISIS的准确度约为0.61（图的右侧），正确预测了测试集中的大多数相互作用残基。ISIS在最初开发任务中的性能，即预测所有界面残留物（破蓝），大大低于其在热点上的性能。
图3
图3。没有机器学习很难识别热点的共同特征
物理化学、结构和进化特征将热点与其他残留物区分开来。然而，虽然这些特征中的每一个都对预测的成功至关重要，但它们的简单线性组合是不够的。残差守恒分布(x个-axis，HSSP[46]保守性得分）比较数据集中蛋白质的整个序列（黑色圆圈）、热点（蓝色菱形）和对蛋白质-蛋白质结合无影响的残基（通过丙氨酸扫描测量）（红色三角形）。这个年-axis给出了具有给定守恒水平的残留物的分数。虽然差异不大，但守恒对预测的总体影响是巨大的。
图4
图4。15%覆盖水平下热点预测的准确性
过去介绍了几种预测界面残留物的方法。我们将依赖不同特征的方法应用于预测热点任务（其中没有一个是优化的）。疏水矩法代表了完全依赖于局部物理化学因素的方法。进化方法以ET方法为代表，该方法依靠保守性来识别功能重要的残基。我们在过去介绍的一种基于知识的工具代表了顺序方法。最后，ProMate是一种从未结合结构预测相互作用位点的方法，代表了基于结构的方法。
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