DeltaNp63 regulates thymic development through enhanced expression of FgfR2 and Jag2

doi:10.1073/pnas.0703458104

.2007年7月17日；104(29):11999-2004.

doi:10.1073/pnas.0703458104。 Epub 2007年7月11日。

DeltaNp63通过增强FgfR2和Jag2的表达调节胸腺发育

Eleonora Candi公司¹, 亚历山德罗·鲁菲尼, 亚历山德罗·特里诺尼, 亚历山德罗·詹博伊·米拉利亚, 安娜·玛丽亚·莉娜, 罗伯托·曼托瓦尼, 理查德·奈特, 格里·梅利诺

附属公司

PMID： 17626181
预防性维修识别码：第924561页
内政部： 10.1073/pnas.0703458104

DeltaNp63通过增强FgfR2和Jag2的表达调节胸腺发育

坎迪Eleonora等。美国国家科学院程序. 2007.

.2007年7月17日；104(29):11999-2004.

doi:10.1073/pnas.0703458104。 Epub 2007年7月11日。

作者

附属

¹意大利罗马托尔韦加塔大学实验医学和生物化学科学系，意大利罗马皮肤病研究所生物化学实验室，邮编：00133。

PMID： 17626181
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内政部： 10.1073/pnas.0703458104

摘要

p63是抑癌基因p53的同源物，对上皮发育至关重要，因为p63的缺失会导致严重的上皮发育不全，尽管目前还没有关于p63在胸腺中作用的信息。我们鉴定了发育中胸腺中所有p63亚型的表达。p63（-/-）胸腺显示出严重的大小和细胞异常，尽管该器官表达正常水平的角蛋白5和8，表明胸腺上皮细胞（TEC）的分化依赖于p63。TEC被充分开发，以允许显著程度的教育来产生CD4/CD8单阳性和双阳性T细胞。为了研究反式激活p63（TAp63）和氨基缺失p63（DeltaNp63）亚型对TEC功能的选择性贡献，我们在角蛋白5启动子的控制下，通过将p63（+/-）小鼠与表达TAp63alpha或DeltaNp 63alpha1的转基因小鼠杂交，对p63（-/-）小鼠进行基因补充。通过补充DeltaNp63，胸腺形态和细胞数部分恢复，但TAp63没有恢复，TAp63的下游效应器是成纤维细胞生长因子受体2-IIIb（FgfR2-IIIb）。事实上，FgfR2-IIIb通过与apobec-1-结合蛋白-1的相互作用直接由p63调节，其敲除显示胸腺缺陷，与在p63（-/-）胸腺中观察到的类似。此外，胸腺发育所需的Notch信号通路的一个组成部分Jag2的表达通过p63体内遗传互补增强。与Jag2（-/-）胸腺一样，p63（-/--）胸腺也显示γ细胞形成减少。因此，p63，尤其是DeltaNp63亚型，通过增强FgfR2和Jag2的表达对胸腺发育至关重要。DeltaNp63的作用不是由于直接调节TEC分化，而是与维持其“干细胞”相兼容，即干细胞丢失导致上皮细胞衰竭导致的胸腺异常。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
p63胎儿胸腺发育^−/−和基因补充小鼠。(A类)胸腺的相对大小（E19.5胚胎），与心脏相连进行解剖以提供参考框架。来自p63的胸腺^−/−动物体型缩小，表现出严重的结构异常。(B类)p63的胸腺组织学（E19.5切片用苏木精-伊红染色）^−/−在重新引入TAp63α和/或ΔNp63α之前和之后的小鼠。（比例尺，300μm）(C类)p63胸腺皮质区的组织学^−/−在大倍率下重新引入TAp63α和/或ΔNp63α之前和之后的小鼠。（比例尺，10μm）(D类)p63的胸腺/心脏（E19.5胚胎）比率^−/−和第63页^−/−；TA小鼠与野生型（wt）相比显著降低，p63增加^−/−；ΔN和p63^−/−；ΔN；TA小鼠(n个= 11;*P（P）*值）。(E类)不同基因型的胸腺细胞数（从E19.5胚胎的胸腺中机械提取）。条形图表示标准偏差(n个= 11; 显示了统计显著性）。

**图2。**
补充小鼠角蛋白的组织化学、细胞死亡检测和T细胞计数。(A类)野生型胎儿胸腺E19.5共聚焦染色；第63页^−/−老鼠；和补充p63^−/−；ΔN，第63页^−/−；TA和p63^−/−；ΔN；TA小鼠。(顶部和中部)组织染色为K5（红色）(顶部)或K8（绿色）(中部). (底部)荧光与DAPI（蓝色）合并。K5和K8在野生型p63中的表达模式相似^−/−和基因补充小鼠。（比例尺，60μm）(B类和C类)从七只不同基因型、野生型或p63小鼠的胸腺中提取的细胞中CD8和CD4的染色^−/−.对照组（wt）和p63之间的差异^−/−每个特定亚群的（敲除）基因型没有统计学意义；bar表示标准偏差。(D类)TUNEL阳性（红色）评价细胞死亡；样品如下A类在p63的胸腺中^−/−小鼠的细胞死亡发生率较高。TAp63α的重新引入导致细胞死亡的增加。重新引入ΔNp63α导致两个参数略有改善。实验进行了三次，并给出了一个具有代表性的实验。（比例尺，60μm）

**图3。**
补体小鼠中FgfR2和Jag2的表达。(A类)定量实时PCR表明p63^−/−FgfR2-IIIb表达减少在再次引入ΔNp63α后恢复，而不是TAp63α，而Jag2表达在再次引入TAp63β和ΔNp23α后恢复[*，0.001<*P（P）*野生型（wt）和基因补充小鼠之间的差异<0.01；○, 0.01 <*P（P）*体重与基因补充小鼠之间<0.05；n个= 7]. (B类) (上部)FgfR2剪接变体IIIc和IIIb以及Jag1和Jag2的半定量RT-PCR。结果表明，只有IIIb亚型的表达在p63中下调^−/−胸腺。在Notch配体中，与Jag1相比，Jag2的表达更显著降低。(下部)半定量RT-PCR的定量(n个= 5).

**图4。**
FgfR2、Jag1和Jag2在TAp63和ΔNp63 Saos-2 Tet-on诱导细胞系中的表达。(A类)过度表达TAp63α或ΔNp63α亚型的Saos-2 Tet-on诱导细胞系（Dx，2μg/ml）的半定量RT-PCR。Actin作为控件显示在底部图像中。通过密度测定法将FgfR2、Jag1和Jag2表达归一化为肌动蛋白，结果报告为零时间内的折叠变化（见肌动蛋白下方的图表）。我们进行了三个独立的实验，并显示了一个具有代表性的实验。密度测定的结果显示为三个独立实验的平均值。(B类)ΔNp63在胸腺发育“干”中的作用示意图。*，Jag2也由TAp63诱导。

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