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.2007年5月9日；27(19):5068-80.
doi:10.1523/JNEUROSCI.4940-06.2007。

鉴定海马CA1区长期增强和长期抑制期间“突触标记”所需的隔室和过程特异性分子

Sreedharan Sajikumar公司 1, 希娅·纳瓦科德, 朱丽叶·U·弗雷
附属公司

鉴定海马CA1区长期增强和长期抑制期间“突触标记”所需的隔室和过程特异性分子

Sreedharan Sajikumar公司等。 神经科学. .

摘要

蛋白质合成依赖性形式的海马长时程增强（晚期LTP）和长期抑郁（晚期LTD）是记忆形成的重要细胞机制。最近的数据支持这样的假设，即在LTP晚期和LTD晚期，神经元将相关信息存储在树突状功能室中，而不是存储在单个突触中。有人认为，“突触标记”的过程仅限于这些功能分区。在这里，我们发现，除了顶端CA1树突，LTP诱导后，突触标记也发生在基底CA1树突区室中。我们提供的数据表明，基底树突中的标记仅限于这些隔室。可塑性相关蛋白部分对局部诱导过程非特异性，在树突状隔室合成，然后被局部、过程特异性突触标签捕获。我们从两个方面支持这些发现：（1）海马CA1神经元顶端或基底（晚期LTP）树突局部诱导的晚期LTP/LTD，不会分别扩散到基底或顶端室；（2） 突触可塑性事件的特异性是通过激活突触特异性突触标记分子来实现的。我们已经确定钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II是第一个LTP-特异性和细胞外信号调节激酶1/2，是树突顶端CA1区隔中LTD-特异性标记分子，而蛋白激酶A或蛋白激酶Mzeta介导基底树突中LTP-特异性标记。

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数字

图1。
图1。
抑制CaMKII或ERK对海马CA1神经元LTP和LTD的影响。A类，刺激大鼠海马脑片放射层rS1和rS2两个单独突触输入的电极的示意位置在体外靠近记录电极的模拟轨迹显示了记录电位的典型示例。B类，CaMKII抑制剂KN-62对rS1中晚期LTP的作用（如果在诱导期间应用）。在TET前30分钟施用药物，共1小时。开圆圈表示对照输入rS2的时间进程。n个= 4. 在C，使用的刺激方案与B类; 然而，在rS1中LTP诱导15分钟后使用抑制剂，并在浴中保持1小时(n个= 4).D类(n个=3）和E类(n个=4）表示与B类和C除此之外，将SLFS代替STET应用于rS1，以研究药物对LTD面板过程的可能影响F类(n个= 6),G公司(n个= 3),H（H）(n个=4），以及我(n个=5）显示足够的系列实验，如B–E、，但使用的阻滞剂不同；在此，使用MEK抑制剂U0126代替CaMKII抑制剂。灰色方框表示用药时间。每个图中的输入端表示TET/低频刺激前30分钟（虚线）、后30分钟（折线）和后60分钟（全线）每个刺激输入的典型模拟记录道。误差条表示SEM。
图2。
图2。
在LTP和LTD期间CaMKII和ERK在突触标记中的作用。A类，由STET（箭头表示STET的时间点）在rS1（填满的圆圈）诱导的晚期LTP的时间进程，然后在第一次破伤风后15分钟应用CaMKII抑制剂KN-62，该破伤风停留在浴缸中1小时，在KN-62（开环；n个= 6).B类，与中的实验相同A类; 然而，应用SLFS来诱导LTD，而不是晚期LTP(n个= 6).C,D类，实验类似于A类和B类，除了应用了MEK抑制剂U0126（在两个系列中；n个= 6).E类,F类，一组类似于A类和B类除了对rS2的强烈刺激E类（WTET，n个=8）或WLFS至S2英寸F类(n个=7）已交付。G公司和H（H）表示与中类似的实验E类和F类不同的是，使用ERK抑制剂代替CaMKII抑制剂（两个系列，n个= 7). 误差条表示SEM。符号和模拟轨迹如图1所示。
图3。
图3。
CaMKII和ERKs在LTP和LTD之间的突触交叉标记中的作用。A类,B类，在rS1晚期LTD（填充圆）和rS2早期LTP（开放圆）之间的突触交叉标记实验（Sajikumar和Frey，2004a），以及两种结构不同的CaMKII抑制剂KN-62的影响(A类;n个=6）或AIP(B类;n个=6）。将SLFS涂抹于rS1（填满的圆圈），然后在15分钟后涂抹药物，药物在浴缸中停留一小时。在对rS1进行STET后45分钟，在抑制剂的影响下，对rS2（开环）进行WTET。在C(n个=6）和D类(n个=5），塑性事件的诱导顺序与A类和B类进行了调查。在这里，STET首先应用于rS1（填充圆），然后应用药物和WLFS治疗rS2（开放圆）。E类(n个= 7),F类(n个= 4),G公司(n个=7），以及H（H）(n个=3）类似于A–D除CaMKII抑制剂外，研究了两种结构不同的ERK抑制剂。误差条表示SEM。符号和模拟轨迹如图1所示。
图4。
图4。
突触标记对神经元功能分区的限制。中的示意图A类表示刺激CA1锥体神经元独立基底突触输入（oS3和oS4）的附加电极的位置，以及刺激电极oS3与oS4之间基底树突区域中第三场EPSP记录电极的位置。当直接记录地层定向场EPSP时，省略了记录PS（点电极）的电极。其余如图1所示A类.B类、oS3中STET诱导的晚期LTP的时间进程（填充三角形）和oS4中控制记录的时间历程（开放三角形；n个= 8). WTET对输入oS3产生的早期LTP的瞬态维护如所示C（填充三角形；n个= 9). 开放三角形表示控制路径oS4的时间进程。D类,E类，结构不同的蛋白质合成抑制剂的结果(D类、茴香霉素、，n个= 7;E类、依米汀、，n个=4）当在STET前45分钟（填充三角形）至TET后45分钟在基底oS3上进行浴。早期LTP(C)受到茴香霉素的轻微影响(D类)但不是通过emetine(E类). 我们自己未发表的研究揭示了茴香霉素对PS记录的中度非特异性影响，但对催乳素无显著影响，这可能与茴香霉素近非特异性效应的胞体有关，尤其是在东方层LTP的情况下。因此，需要第二种结构抑制剂来支持其对蛋白质合成的特异性。开放三角形表示控制路径oS4的时间进程。F类在oS3中诱导晚期LTP（填充三角形），然后WTET至心尖rS1（STET至oS3后30分钟；填充圆）和心尖rS2（STTE至oS340分钟；开放圆）。n个= 7. 在G公司，类似于中的一组实验F类结果表明，不同的是，STET用于心尖rS1（填充圆），30分钟后WTET用于心顶rS2（开放圆），40分钟后WTET用于基础rS3（填充三角形；n个= 7).H（H）如果在辐射层晚LTP（rS1；填充圆）诱导之前，在基础输入oS3（填充三角形）和oS4（开放三角形）中诱导了早期LTP，则辐射层中的早期LTP不能受益于晚LTP，导致基础输入中的LTP降低(n个= 7).我SLFS（填充圆）在心尖rS1诱导晚期LTD，30分钟后WTET诱导至心尖rS2（开放圆），40分钟后WTET诱导至基底oS3（填充三角形）。n个= 7. 误差条表示SEM。符号和模拟轨迹如图1所示。
图5。
图5。
基底CA1树突中的晚期LTP和激酶。A类，电极在地层中的示意位置（符号如图4所示）。B类，当KN-62在oS3（填充三角形）诱导期间应用CaMKII时，基底树突中的晚期LTP不受其抑制。对照刺激oS4显示药物对基线电位（开放三角形；n个= 6).C，类似于B类，U0126对MAPK的抑制在预防基底突触输入中晚期LTP方面也无效(n个= 7). 然而，PKA抑制剂KT5720的应用(D类)或PKMζ阻滞剂ZIP(E类)在不影响控制输入oS4的情况下，阻止了oS3（填充三角形）中LTP的维持(D类,n个= 7;E类,n个= 7). 误差条表示SEM。符号和模拟轨迹如图1所示。
图6。
图6。
层定向LTP：突触标记和LTP标记分子。A类在基础输入oS3中通过WTET（开放三角形）诱导早期LTP，然后在45分钟后通过STET诱导基础输入oS4（填充三角形）。oS3中正常的早期LTP通过随后诱导oS4中的晚期LTP转化为晚期LTP(n个= 9). KN-62对CaMKII的抑制作用(B类,n个=8）或U0126的MAPK(C,n个=8）在oS3（开放三角形）早期LTP诱导前30分钟施用药物，然后在STET至oS4（填充三角形）之前充分冲洗（WTET后30分钟），不会干扰oS3的突触标记。在D类(n个=7），在oS3的WTET期间应用PKA抑制剂KT5720，与B类和C; 在洗脱KT5720（填充三角形）后，药物和随后的晚期LTP对oS4的诱导并没有阻止oS3的突触标记。E类，实验类似于D类，但使用PKMζ阻滞剂ZIP代替PKA抑制剂。此外，在这里，突触标记没有被阻止(n个= 8). 如果在oS3的WTET期间使用PKA和PKMζ抑制剂的混合物，如F类，该输入中的突触标记被阻止，导致oS4（填充三角形；n个= 8). 为了验证防止基底突触标签设置的特异性，G–I我们研究了PKA在树突状细胞顶端突触标记过程中的潜在作用。G公司在根尖树突rS1中应用WTET（开放圆）。30分钟后，应用PKA抑制剂KT5720，30分钟后在药物的影响下，对rS2（填充圆圈；n个= 7). 突触标记没有发生；rS2晚期LTP得到预防。在H（H），LTP诱导顺序相反：在rS2（填充圆圈）诱导STET，30分钟后应用KT5720。再过30分钟（但现在处于PKA抑制下），对rS1（开环）应用WTET。通常，这种TET范式只会导致rS2中的早期LTP，但rS2 PRP可以被rS1标签捕获，从而将其早期LTP转换为晚期LTP(n个= 7).我，与中类似的一系列实验G公司，但现在在rS1（开放性循环）的WTET期间应用PKA抑制剂，然后在rS2（填充性循环）中诱导晚期LTP，而不抑制PKA(n个= 7). 就像年的情况一样H（H）如果不阻止rS2-PRP的合成，rS2标签（对PKA抑制免疫）可以捕获这些PRP，从而自相矛盾地将其正常的早期LTP转化为晚期LTP。误差条表示SEM。符号和模拟轨迹如图1所示。
图7。
图7。
表示海马锥体CA1神经元中分区突触标记和交叉标记理论的方案。心尖突触输入rS1中晚期LTP（和类似的晚期LTD）的诱导通过谷氨酸能和多巴胺能受体的异突触协同作用激活突触后。一种短暂的蛋白质合成依赖性突触标记，通过CaMKII依赖性过程和PRP池的合成对LTP具有特异性。PRP包括LTP-特异性蛋白，特别是PKMζ，调节蛋白，如磷酸二酯酶4B3型（PDE4B3），以及最有可能尚未确定的LTD-特异性PRP。标签和PRP都有不同的半衰期。在该时间窗口内，两者之间必须发生相互作用，将LTP维持在rS1中≥8小时。如果在可用PRP的时间窗口内和树突室内，刺激第二个独立的突触输入以设置突触标记（例如，通过诱导早期LTD或早期LTP），后者可以受益于PRP的分区受限可用性，从而将正常瞬态塑性形式转变为持久塑性形式。在所示示例中，通过交叉标记或捕获通过输入rS1提供的PRP，早期LTD转换为晚期LTD。如果在同一时间窗内，在基底树突隔间oS3中，即使使用突触标记集（这里是WTET的早期LTP）也能诱导早期事件，则这些标记无法受益，因为PRP的可用性在顶端树突中被分隔，从而导致早期LTP在基底输入端的短暂表达。不进行跨部门标记。有趣的是，基底树突突触中突触标签的设置和LTP的表达需要与顶端树突中不同的酶的作用。如果CaMKII是一种在辐射层中介导LTP-特异性标记的分子，那么在层中设置LTP-特异性标记需要PKA或PKMζ活性，但不一定同时将两者结合在一起。PKMζ是顶端树突中LTP特异性PRP；然而，它在基底枝晶中是否具有双重功能尚待研究。同样，尚待研究哪些分子关键因素与地层oriens有限公司相关。此外，尚不清楚基础塑性事件是否需要非谷氨酸调节输入。对于持续8小时以上的塑性事件，基因表达被证明是必需的，这在图中也有图示，蛋白质合成依赖的功能可塑性形式可以对特定功能树突状隔室内的突触群产生显著的长期影响。据此，可以描述以下具体规则：（1）特定传入刺激可以在特定的突触集合上诱导LTP或LTD。LTP或LTD对生物体的生理意义仍有待研究。然而，局部过程通过设置过程和隔室特异性标签的可能性，保证随着时间的推移，特定突触上只有一种形式的表达（即顶叶树突中LTP的CaMKII依赖机制，基底叶树突LTP的PKA或PKMζ依赖过程，以及大鼠海马CA1神经元顶叶树突中LTD的ERK依赖过程）。（2） 如果传入刺激的强度足以在成年动物中诱导一种更持久的LTP/LTD形式，则需要对PRPs的合成进行异突触激活/调节，PRPs由过程特异性PRPs组成（例如，PKMζ用于心尖LTP，也许其他分子用于LTD，以及基底树突中的可塑性）和加工非特异性调节蛋白（例如PDE4B3）。具有特定半衰期的过程特异性PRP可以在一个时间窗口内被突触标签捕获，并可能进一步调节蛋白质的处理以及基因表达的诱导。此外，后者可能需要过程非特异性调节蛋白的作用，这将导致合成mRNA，而mRNA最有可能是产生基因表达诱导的腔室所特有的（Steward等人，1998年；Steward和Halpain，1999年；Young和Nguyen，2005年）。因此，在正常情况下，或在情绪或认知影响较大的情况下，该mRNA将被转运到局部受限的树突状隔室，该mRNA可以为神经元提供用于早期到晚期可塑性转化的神经元范围内的PRP。（3） 在树突状隔室中检测到发生跨突触迟相关相互作用的时间窗，在完整的动物中为～30分钟，在32°C的切片中为～1–2小时（Sajikumar等人，2005a）：在此时间间隔内，这比通常认为的异突触结合过程更长，异突触过程可以诱导/调节上述局部PRP池的可用性，其中包含过程特异性蛋白质（例如，树突状细胞顶端的PKMζ）和过程非特异性蛋白质。后者是突触局部处理或通过激活基因表达诱导局部mRNA集可用性的长期调节所必需的。后两个属性可能需要对要整合的信息进行系统评估，包括海马外大脑结构，以确定信息是否足够相关，以便更永久地存储信息。在这种情况下，在上述时间间隔内激活异突触输入足以通过调节PRP的可用性有效地将瞬态转换为长期事件。我们认为，在处理“非常重要”的信息时，有不同种类的神经调节剂通过调节不同树突、功能分区或神经元范围内PRP的合成来实现不同但特定的功能。因此，如上所述，一般调节剂（如应激激素）可能会干扰全神经元、分区非特异性PRP合成，而海马CA1放射层中携带相关或背景信息的多巴胺能输入可能会调节顶叶树突的局部蛋白合成。在基础树突区室中合成PRP可能需要其他未知的调节剂。多巴胺能受体；ac，腺苷酸环化酶。
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