Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is involved in the regulation of hypoxia-stimulated expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2) and MCP-5 (Ccl12) in astrocytes

doi:10.1186/1742-2094-4-12

.2007年5月2日4:12。

doi:10.1186/1742-2094-4-12。

低氧诱导因子-1（HIF-1）参与调节星形胶质细胞中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）和MCP-5（Ccl12）的低氧刺激表达

Jelena Mojsilovic石油公司¹, 黛比·卡拉汉, 洪翠（音）, 克莱尔·迪恩, Danica B Stanimirovic公司, 张万东

附属公司

PMID： 17474992
预防性维修识别码：项目经理1872020
内政部： 10.1186/1742-2094-4-12

低氧诱导因子-1（HIF-1）参与调节星形胶质细胞中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）和MCP-5（Ccl12）的低氧刺激表达

Jelena Mojsilovic石油公司等。 J神经炎症. 2007.

.2007年5月2:4:12。

doi:10.1186/1742-2094-4-12。

作者

Jelena Mojsilovic石油公司¹, 黛比·卡拉汉, 洪翠（音）, 克莱尔·迪恩, Danica B Stanimirovic公司, 张万东

附属

¹加拿大安大略省渥太华市加拿大国家研究委员会生物科学研究所神经生物学项目。PETROVIC@email.chop.edu公司 <PETROVIC@email.chop.edu公司>

PMID： 17474992
预防性维修识别码： 2020年8月18日
内政部： 10.1186/1742-2094-4-12

摘要

背景：神经炎症与以缺氧和缺血为特征的各种脑病理有关。星形胶质细胞通过分泌炎性趋化因子吸引中性粒细胞和单核细胞进入大脑，在缺氧/缺血诱导炎症的启动和传播中发挥重要作用。然而，在这些细胞中，由于缺氧/缺血导致趋化因子上调的触发因素尚不清楚。低氧诱导因子-1（HIF-1）是一种由HIF-1α和HIF-1β亚单位组成的二聚体转录因子。HIF-1与靶基因中的HIF-1结合位点结合并激活其转录。我们最近发现，星形胶质细胞中低氧诱导的IL-1β表达是由HIF-1α介导的。在本研究中，我们证明了HIF-1α在低氧诱导人类和小鼠星形胶质细胞中炎症趋化因子、人单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）和小鼠MCP-5（Ccl12）上调中的作用。

方法：将HIF-1alpha+/+和HIF-1alpha+/-小鼠产生的原代胎儿人类星形胶质细胞或小鼠星形胶质细胞分别置于缺氧（<2%氧气）或125muM CoCl2下4h和6h。通过半定量RT-PCR、western blot或ELISA检测HIF-1α、MCP-1和MCP-5的表达。HIF-1α与HIF-1结合DNA序列的相互作用通过EMSA和超位移分析进行了检测。克隆了MCP-1基因启动子中的HIF-1结合序列，并通过报告基因检测分析了HIF-1α对MCP-1的转录激活。

结果：序列分析确定了MCP-1和MCP-5基因启动子中的HIF-1结合位点。缺氧和HIF-1α诱导剂CoCl2均强烈上调星形胶质细胞中HIF-1β的表达。小鼠HIF-1alpha+/-星形胶质细胞的HIF-1alpha和MCP-5表达基础水平较低。缺氧或CoCl2对HIF-1alpha+/+和HIF-1alpha+/-星形胶质细胞MCP-5的上调与细胞内HIF-1α水平相关。缺氧和CoCl2也上调人类星形胶质细胞中HIF-1α和MCP-1的表达。EMSA分析表明，缺氧或CoCl2激活的HIF-1与野生型HIF-1结合DNA序列结合，但不与突变序列结合。此外，报告基因分析表明，缺氧显著激活了转染星形胶质细胞中MCP-1的转录，但没有激活突变的MCP-1启动子。

结论：这些发现表明，MCP-1和MCP-5都是HIF-1靶基因，HIF-1α参与了缺氧对星形胶质细胞中这两种趋化因子的转录诱导。

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数字

图1
的影响*在体外*缺氧对小鼠HIF-1α在HIF-1α中表达的影响^+/-和HIF-1α^+/+星形胶质细胞。两种细胞类型的汇合星形胶质细胞单层暴露6小时*在体外*缺氧。如材料和方法所述，通过RT-PCR测定HIF-1αmRNA的表达。每个条形代表至少三次实验中底片上带的相对密度/体积的平均值±SD。星号和数字符号表示显著差异（p<0.01；单因素方差分析，然后是均值之间的多重比较）。

图2
的影响*在体外*缺氧对小鼠HIF-1αMCP-5表达的影响^+/-和HIF-1α^+/+星形胶质细胞。细胞暴露6小时*在体外*缺氧。如材料和方法中所述，分别通过RT-PCR（A）和ELISA（B）测定MCP-5 mRNA表达和免疫反应蛋白分泌。每个条形代表至少三次实验或三次ELISA分析得出的底片上条带的相对密度/体积的平均值±SD。星号和数字符号表明与相关对照组相比存在显著差异（p<0.01；单因素方差分析，然后是均值之间的多重比较）。

图3
氯化钴的影响₂小鼠星形胶质细胞HIF-1α表达的治疗。(A类)在存在或不存在125μM CoCl的情况下培养细胞₂持续6小时。通过RT-PCR测定HIF-1αmRNA的表达。每个条形代表至少三次实验中底片上带的相对密度/体积的平均值±SD。星号和数字符号表示与相关对照组相比存在显著差异（p<0.01；单因素方差分析，然后是均值之间的多重比较）。(B类)使用核蛋白的蛋白质印迹显示缺氧（H）和氯化钴₂（Co）上调HIF-1α蛋白^+/+和HIF-1α^+/-细胞。对照细胞（C）中未检测到HIF-1α蛋白。

图4
氯化钴的影响₂小鼠HIF-1αMCP-5表达的治疗^+/-和HIF-1α^+/+星形胶质细胞。在存在或不存在125μM CoCl的情况下培养细胞₂6小时后，分别用RT-PCR（A）和ELISA（B）测定MCP-5在mRNA和蛋白水平的表达。每个条形代表至少三次实验或三次ELISA分析得出的底片上条带的相对密度/体积的平均值±SD。星号和数字符号表明与相关对照组相比存在显著差异（p<0.01；单因素方差分析，然后是均值之间的多重比较）。

图5
缺氧或氯化钴的影响₂胎儿人类星形胶质细胞（FHA）中MCP-1表达的治疗。缺氧或125μM CoCl暴露FHA中MCP-1 mRNA表达和免疫反应蛋白₂如材料和方法中所述，分别通过RT-PCR（A）和ELISA（B）测定4h。A组显示，每次治疗使用四盘细胞，因此每次治疗进行四次RT-PCR反应。每个条形代表至少三次实验或三次ELISA分析得出的底片上条带的相对密度/体积的平均值±SD。星号表示与相关对照组相比存在显著差异（单因素方差分析，然后是平均值之间的多重比较；A组p<0.01，B组p<0.05）。

图6
缺氧或氯化钴的影响₂星形胶质细胞HIF-1 DNA结合和报告基因活性的处理。(A类)小鼠HIF-1α^+/+和HIF-1α^+/-细胞暴露于缺氧或125μM CoCl₂然后制备核提取物并按照材料和方法中的描述进行EMSA，持续6 h。缺氧或氯化钴核提取物中的HIF-1₂-处理后的细胞与野生型探针（1-6道）结合，但与突变型探针（7-12道）不结合。缺氧（H）或氯化钴中检测到HIF-1/DNA复合物₂（Co）处理细胞（2、3、5、6号通道），但不在对照（C）细胞（1、4号通道）中。低氧或氯化钴中出现更复杂的（暗带）₂-经处理的HIF-1α^+/+细胞（2、3号通道）比缺氧或氯化钴中的细胞₂-经处理的HIF-1α^+/-单元（5、6号车道）。超移分析表明，在野生型寡核苷酸探针和4μg HIF-1α抗体（13号和14号通道）存在的情况下，HIF-1/DNA复合物向上移动。(B类)检测报告基因荧光素酶黄在MCP-1启动子野生型HIF-1结合序列（pGL3/MCP1w）或突变序列（pGL3/MCP1m）下的活性，以测试缺氧激活的HIF-1对MCP-1的转录激活。分别用空载体pGL3/MCP1w或pGL3/MCP1m转染FHA，并隔夜回收16h。细胞暴露于常氧或缺氧4h，然后收获用于荧光素酶黄色分析。缺氧强烈刺激来自pGL3/MCP1w的报告基因活性，但不来自空载体和pGL3/MCP1m。每个条代表三次测定的平均值±标准差，每次测定至少有两次重复。星号表示与相关对照组相比存在显著差异（p<0.05，单因素方差分析，然后是均值之间的多重比较）。

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