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审查
.2007年4月；87(2):593-658.
doi:10.11152/physrev.00035.2006。

肌醇三磷酸受体Ca2+释放通道

J凯文·福斯科特 1, 卡尔·怀特, King-Ho Cheung（王和祥）, Daniel Mak的Don-On
附属公司
审查

肌醇三磷酸受体Ca2+释放通道

J凯文·福斯科特等。 生理学评论. 2007年4月.

摘要

肌醇1,4,5-三磷酸（InsP3）受体（InsP3Rs）是一个钙释放通道家族，主要位于所有细胞类型的内质网中。它们的功能是将Ca2+释放到细胞质中，以响应各种刺激产生的InsP3，产生复杂的局部和全局Ca2+信号，调节从基因转录到分泌到学习和记忆的众多细胞生理过程。InsP3R是一种钙选择性阳离子通道，其门控不仅受InsP3调控，还受其他配体，尤其是细胞质Ca2+调控。在过去十年中，对InsP3R通道功能及其由配体和相互作用蛋白的调节进行了详细的定量研究，为深入了解通道调节的丰富性以及信号转导和渗透的结构方面提供了新的见解。在这里，我们重点关注这些发展，并回顾和综合了有关InsP3R结构和单通道特性的文献。

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图1
图1
肌醇三磷酸受体（InsP）的行为示意图三R） InsP浓度增加时的通道三.InsP公司三Rs排列成簇，在连续内质网内形成离散的释放位点。A类：低[InsP三]在弱激动剂刺激期间，很少有受体（绿色）结合InsP三其他（黄色）不是InsP三配体，因此未激活。因此，高度定域的小Ca2+信号（“blips”）由Ca生成2+通过单个或几个InsP发布三R通道升高细胞质钙2+浓度（以红色显示）。B类：在[InsP的更高级别三]多个通道的协调开口（InsP三簇内的配体）由Ca触发2+从作为激活配体的一个通道释放，通过钙的过程刺激邻近通道的门控2+-诱导钙2+发布（CICR）。C类：甚至更高[InsP三]唤起全球传播的钙2+信号（波）。钙2+在一个簇上释放可以触发Ca2+CICR在相邻簇释放，导致钙的生成2+通过连续Ca循环传播的波2+释放、扩散和CICR。[图片由I.Parker和N.Callamaras提供。改编自Parker等人（358）。]
图2
图2
InsP的结构决定因素三R。A类：整体域结构。InsP公司三R分子被描绘成线性氨基酸序列，带有NH2-终端InsP三所示的结合区（红色）、偶联区（黄色）、跨膜区（绿色）和COOH尾部（蓝色）。B类：线性氨基酸序列。根据大鼠1型SI+、SII+、SIII−序列对残基进行编号（蛋白质登录号：121838）。结构特征（参见本综述中描述每个元素的章节）如下所示：臂子域和β-InsP中的三叶草三-结合抑制结构域（第三节地下一层);β-InsP中的三叶和犰狳重复三结合核心域（第三节地下一层); 犰狳在耦合域重复（第三节地下三层); 选择性剪接区SI、SII和SIII（第二节地下二层)对于类型1 InsP三R；选择类型1 InsP中的删除三R突变体（第三节地下三层); ATP结合位点ATPA、ATPB和ATPC（第六节功能4); 跨膜螺旋TM1-6和孔形成P区（第三节地下二层A） 带选择性过滤器（第五节F类); 连接区（第三节地下一层); 二聚区（第三节C1类); 四聚体形成区（第三节C1类). 胰蛋白酶蛋白水解位点（第三节C3类)用黑色箭头表示。caspase 3裂解位点（第三节C3类)图中还显示了。G25（第三节地下一层)，S217（第三节地下一层)，T799（第三节地下三层)，M837（第三节地下三层)C1430（第三节地下三层)和G2045（第三节地下三层)是高度保守的残基，其突变会影响InsP三R通道功能。E2100突变改变Ca2+检验检疫规程三R通道（第六节K（K）). R265、L508和R511对InsP至关重要三绑定（第三节地下一层). G2586、T2591、L2592和F2595是可能参与形成InsP栅极的残基三R通道（第三节地下二层B） ●●●●。N2475和N2503是糖基化位点（第三节B类). S1589和S1755是PKA/PKG磷酸化位点（第六节L（左）,1和2); S2681是Akt磷酸化位点（第六节L4级); Y353是Fyn酪氨酸激酶磷酸化位点（第六节L5级); S421和T799cdc2/CyB磷酸化位点（第六节L6级). InsP相互作用涉及的序列三还描述了含有以下蛋白质的R通道：homer（第六节N13号机组); 钙调蛋白（第六节N1型); CaBP（第六节氮气); RACK1（第六节N3号机组); IRBIT（第六节4号机组); CIB1（第六节氮气); 纳+-K（K）+-ATP酶（第六节N14号); InsP的COOH终端三四聚体通道中的R（第三节地下一层); TRPC3（第六节N14号); GAPDH（第六节N8号); AKAP9[通过亮氨酸/异亮氨酸拉链（LIZ）图案]（第六节第一层); FKBP12（第六节7号机组); Erp44（第六节N6号); 嗜铬粒蛋白（第六节5号机组); 细胞色素c（c）（第六节N10号); HAP1和Htt经验（第六节第11页); 蛋白质4.1N（第六节N13号机组); 和PP1（第六节第一层).
图3
图3
InsP公司三R钙2+释放通道。卡通描绘了四个InsP中的三个三单个四聚体通道结构中的R分子（不同颜色）。连接每个单体跨膜螺旋5和6的管腔环的一部分浸入四倍对称轴，形成钙的渗透途径2+从内质网内腔流出。
图4
图4
InsP的结构三R。A类：核心InsP的晶体结构三绑定域(左边)和抑制域(正确的). InsP公司三存在于NH产生的裂缝中协调的核心域结构中2-终端β-薄片丰富β-三叶结构域和anα-螺旋犰狳重复结构域。抑制器域完全由β-具有螺旋插入物（臂）的三叶状域（头部）。参考文献、中求解的结构。B类：InsP的冷冻电子显微镜单粒子重建三R（右）(正确的，相对于页面平面倾斜，细胞质面朝上，朝向具有InsP的查看器三结合核心域密度拟合成L形密度）。为了更好地配合，InsP的各个部分三按照箭头所示的晶体结构旋转结合核心域A类.N和C表示NH2和中每个域的COOH终端A类和B类[摘自佐藤等人（407），经爱思唯尔许可。]
图5
图5
核补丁灯电生理学。A类：细胞核示意图，说明双膜核膜的外膜与内质网（ER）连续，两膜之间的腔与ER腔连续。隔离的接线夹爪蟾卵母细胞核(B类)和昆虫Sf9细胞核(C类)在斑贴显微镜上观察，斑贴吸管在外核膜上形成千兆欧姆密封。上的水平阴影爪蟾细胞核是一块稳定的盖玻片的边缘。完整的Sf9细胞也存在于C类. [B类修改自Mak等人（287）。]
图6
图6
典型的单通道电流轨迹X（X）-InsP公司三不同细胞质Ca中的R-12+浓度和饱和10μM保险公司三.在细胞质钙的核斑贴实验中记录了电流痕迹2+浓度如表所示，在0.5 mM游离ATP中。此图和其他图中的所有电流记录道均以20 mV的电压记录。箭头表示所有电流记录道内的闭路电流水平。通道开放概率(对o（o）)对单通道补丁灯实验进行了评估，得出了如下所示的电流轨迹A类,B类,C类和D分别为0.008、0.50、0.89和0.002。[修改自Mak等人（282）。]
图7
图7
[钙2+]我和[InsP三]InsP的监管三R通道活动。A类：[钙2+]我平均值相关性对o（o）内源性的X（X）-InsP公司三各种[InsP中的R-1通道（实心符号）三]如表所示。[修改自Mak等人（282）。]本文件及后续文件中的每个数据点对o（o）与[Ca2+]我图是通道的平均值对o（o）来自至少4个使用相同配体浓度的实验。曲线是使用双相Ca对数据点进行的最小二乘拟合2+调节希尔方程（方程式1），参数如表所示。大圆圈代表对o（o）用于重组大鼠InsP三各种[Ca中的R-1通道2+]我饱和10μM保险公司三[改自Boehning等人（42）。]插入：绘图K（K）英寸由双相Hill方程拟合得出对o（o）数据与[InsP三]已使用。曲线是K（K）inh公司使用激活希尔方程的值K（K）inh公司=K（K）英寸∞{1+(K（K）inh公司IP（IP）三/[InsP公司三])H（H）inh公司IP（IP）三}−1参数如表所示。B类：[钙2+]我平均值相关性对o（o）重组r-InsP三各种[InsP中的R-3通道三]如表所示。[修改自Mak等人（283）。]数据点和拟合曲线如下所述交流：[钙2+]我均值依赖性对o（o）内源性InsP的三各种[InsP中来自Sf9细胞的R通道三]如表所示。[修改自Ionescu等人（196）。]数据点、拟合曲线和插入获得的图形如下所述答：D：[钙2+]我平均值相关性对o（o）属于X（X）-InsP公司三R-1 InsP公司三暴露于低[Ca的镀液中的R通道2+]我在各种[InsP三]如表所示。曲线采用激活希尔方程对数据进行最小二乘拟合对o（o）=对希尔{1 + (K（K）行为/[加利福尼亚州2+]我)H（H）行为}−1参数如表所示。[修改自Mak等人（286）。]
图8
图8
[钙2+]我脊椎动物InsP的依赖性三饱和时的R通道活性[InsP三]在各种单通道研究中观察到。所示的双相希尔方程曲线是使用以下引用的研究提供的参数生成的，或者通过将这些研究中提供的数据与希尔方程拟合生成的。用红色字母表示的条目是来自内源性表达的InsP的数据三R通道；其他用黑色字母表示的条目来自重组同源四聚体InsP三R通道。标有星号的条目是通过核补丁灯实验获得的；其他来自InsP三R通道重组为平面脂质双层。所有数据均在0.5–1 mM Na存在下观察到2除非另有说明，否则通道细胞质侧的ATP。A类：犬小脑（438）。B类：牛小脑在0 ATP（382）中。C类：0 ATP中COS细胞中的大鼠1型SI+SII+（381）。D类：大鼠小脑（478）。E类：Sf9细胞中的大鼠1型SI−SII+（478）。F类：Sf9细胞中的大鼠1型SI−SII+（479）。G： 爪蟾卵母细胞（282）。H（H）：大鼠小脑（294）。我：在0 ATP（382）中抓取心室肌细胞。J型：0 ATP中COS细胞中的大鼠2型（380）。K（K）：Sf9细胞中的大鼠2型（481）。L（左）：大鼠胰腺RIN-m5F细胞（163）。M（M）：5 mM Na中Sf9细胞中的大鼠3型2ATP（481）。N个：鼠型3英寸爪蟾卵母细胞（283）。
图9
图9
双相Hill方程适用于InsP三R通道对o（o）与[Ca2+]我数据。开放正方形是实验数据，平滑曲线是使用列表中的参数拟合数据的希尔方程。A类：频道对o（o）重组大鼠1型E2100D突变体InsP的数据三使用修正的双相希尔方程（方程式2）拟合Sf9细胞中表达的R（黑色曲线），参数在参考文献中给出，以黑色表格表示。另一种希尔方程拟合（厚黄色曲线）使用相同的方程和不同的参数集（黄色列表），与参考文献中提供的拟合实际上无法区分。B类：频道对o（o）重组野生型数据果蝇属InsP公司三使用修正的双相希尔方程（方程式2）拟合Sf9细胞中表达的R通道（黑色曲线），参数见参考文献，以黑色表格表示。更通用的希尔方程（方程式1）使用红色表格中的参数对数据（红色曲线）进行了更好的拟合。
图10
图10
InsP法规三ATP的R通道活动。A类：[钙2+]我平均值相关性对o（o）内源性的X（X）-InsP公司三存在各种[ATP]的R-1通道自由的如表所示。[修改自Mak等人（281）。]实心符号表示在无Mg的情况下获得的数据2+开圆圈表示在3 mM Mg中获得的数据2+和0 ATP。开平方表示在3mM Mg中获得的数据2+和0.5mM总[ATP]，含[ATP]自由的=12μM由MaxChelator计算。使用双相希尔方程（方程式1）将曲线拟合到[ATP]中的数据自由的=0（蓝色）或0.5 mM（黑色）；或将激活的希尔方程（见图7的图例）转换为其他[ATP]中的数据自由的（10 nM<[Ca2+]我< 1μM） 。0[ATP]中双相Hill方程参数拟合数据自由的（蓝色曲线）被制成表格。插入：希尔方程参数图K（K）行为对[ATP]自由的已使用。该曲线与K（K）行为使用修改的Michaelis-Menten方程的值K（K）行为=K（K）行为0列车自动防护系统+(K（K）行为∞列车自动防护系统−K（K）行为0列车自动防护系统){1+([列车自动防护系统]自由的/K（K）行为列车自动防护系统)}−1参数如表所示。B类：[钙2+]我平均值相关性对o（o）重组r-InsP三存在各种[ATP]的R-3通道自由的如表所示。[修改自Mak等人（280）。]实心符号、开放圆和开放正方形表示数据的类似约定，如下所述A类实心曲线是双相希尔方程拟合或激活希尔方程拟合到各种[ATP]中的数据自由的如所述A类.蓝色粗虚线曲线是适合河道的双相希尔方程对o（o）对于X（X）-InsP公司三R-1在没有ATP的情况下绘制以进行比较。将符合r-InsP的双相Hill方程的参数制成表格三R-3通道对o（o）0 ATP（蓝色），以及用于激活符合r-InsP的希尔方程的ATP三R-3通道对o（o）在[ATP]中自由的=0.3 mM（黄色）和0.5 mM（黑色）（[Ca2+]我< 1μM） ●●●●。C类：[钙2+]我平均值相关性对o（o）内源性的X（X）-InsP公司三存在各种[InsP时0 ATP中的R-1通道三]如表所示。使用双相Hill方程（方程1）将曲线拟合到数据，参数如表所示。[修改自Mak等人（279）。]D类：频道对o（o）对[ATP]自由的计算的曲线X（X）-InsP公司三10个R-1通道μM保险公司三和各种[Ca2+]我如标签所示，使用双相Hill方程（方程式1）和修正的Michaelis-Menten方程A类.
图11
图11
典型的单通道电流轨迹X（X）-InsP公司三各种[Mg中的R-12+]和[ATP]自由的.A类：在最佳状态下记录电流轨迹（6.2μM） [加利福尼亚州2+]我和饱和（10μM） [InsP公司三]在缺乏ATP和Mg的情况下2+[修改自Mak等人（279）。]剩余电流迹线记录在0.25μM[钙2+]我和饱和[InsP三] (10μM） 。[修改自Mak等人（281）。]B类：[ATP]自由的=0.5 mM，[镁2+]=0毫米。C类：[ATP]自由的=0 mM，[镁2+]=0毫米。D类：[三磷酸腺苷]自由的=0 mM，[Mg2+]=3毫米。E类：总[ATP]=0.5 mM，[Mg2+]=3 mM，[ATP]自由的=12μM由MaxChelator软件计算（29）。F类：总[ATP]=4.8 mM，[Mg2+]=3 mM，[ATP]自由的=通过MaxChelator计算的1.9 mM。箭头表示记录道中的闭合通道电流水平。频道对o（o）对单通道补丁灯实验进行评估，得出如下所示的电流轨迹A类–F类分别为0.79、0.46、0.10、0.10，0.10和0.76。
图12
图12
InsP公司三腺磷素A（AdA）激活的R通道活性。[钙2+]我平均值相关性对o（o）内源性的X（X）-InsP公司三各种配体（AdA或InsP）存在下的R-1通道三)以0.5 mM为单位的浓度[ATP]自由的(A类)或0[ATP]自由的(B类). 曲线为双相希尔方程（方程式2），使用表中的参数拟合数据。典型的单通道电流轨迹X（X）-InsP公司三在最佳[Ca下记录的外核膜中的R-12+]我并使100 nM AdA在0.5 mM[ATP]中饱和自由的带通道对o（o）第0.72页(C类)和0[ATP]自由的带通道对o（o）0.39的(D类). [修改自Mak等人（279）。]
图13
图13
对[Ca的依赖性2+]我和[InsP三]InsP的三R渠道活动持续时间和招聘。A类：通道活动持续时间。数据点是配体条件下通道活性持续时间的平均值，如表所示。为了清晰起见，图中的平滑曲线是用手绘制的。B类：InsP的配体依赖性招募三R.数据点是膜贴片中活性通道的平均数量(N个A类)配体浓度如表所示。C类：InsP的配体依赖性相对大小三R介导的钙2+释放。产品N个A类对o（o），使用图6所示数据确定B类和图1D类，以配体浓度表示，如表所示。[修改自Ionescu等人（196）。]
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参考文献

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