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2007年4月;130(第4部分):1029-42。
doi:10.1093/brain/awm005。 Epub 2007年2月21日。

小鼠Opa1基因的剪接位点突变是常染色体显性视神经萎缩的病理特征

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小鼠Opa1基因的剪接位点突变是常染色体显性视神经萎缩的病理特征

马塞尔·阿拉维等。 大脑 2007年4月

摘要

常染色体显性视神经萎缩(adOA)是一种以双侧失明、中央视野缺损、色觉障碍和视盘苍白为特征的青少年发病的进行性眼病。adOA最常与编码定位于线粒体的动态相关大GTPase的OPA1突变相关。adOA患者的组织病理学研究显示视网膜神经节细胞(RGC)变性和视神经轴突丢失。然而,由于缺乏合适的体内模型,对adOA的分子机制和病理生理学知之甚少。在这里,我们报告了第一个携带Opa1基因剪接位点突变(c.1065+5G-->a)的小鼠模型。突变导致转录处理过程中外显子10跳跃,导致GTPase结构域中27个氨基酸残基的框内缺失。Western blot分析显示,没有证据表明突变体蛋白缩短,但OPA1蛋白水平降低约50%,支持单倍体不足是adOA的主要发病机制。磁共振成像(MRI)检测到纯合突变小鼠在胚胎发生期间在子宫内死亡,E8.5出现首次显著的发育延迟。杂合子突变体是可行的,属于正常习性,但RGC随年龄变化而丢失,最终导致神经节细胞和神经纤维层严重退化。此外,突变小鼠的视神经显示轴突数量减少,其余轴突肿胀且形状异常。这些轴突中的线粒体显示出紊乱的嵴结构。所有这些缺陷都概括了人类adOA的关键特征,因此证明了该模型对未来研究的有效性和重要性。

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引用人

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