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2007;7(4):355-62.
doi:10.2174/156802607779941260。

用二价配体探讨PKC C1亚结构域的膜靶向性

附属公司

用二价配体探讨PKC C1亚结构域的膜靶向性

伊雷内乌斯·诺瓦克 当前顶级药物化学 2007

摘要

蛋白激酶C是一个广泛表达的信号转导蛋白家族。PKC激活的标志是其在产生脂质第二信使后转移到膜。这一过程由C1和C2膜靶向模块介导,这些模块与膜的结合为PKC活性关键的构象变化提供能量。PKC的新亚家族和传统亚家族有两个C1结构域,即C1A和C1B,每个都包含信使的结合囊。一些研究通过基于佛波酯、苯内酰胺和其他PKC配体的专门设计的二价活化剂解决了同时激活两个C1结构域的问题。许多二价配体的效价比其单价同类物高1-2个数量级。最有效的是与10-14个碳间隔物相连的“二聚体”配体。低于预测的效力和缺乏明显的异构体选择性表明,这些化合物不会同时激活两个C1结构域,或者由于空间或构象原因,这一过程受到不利影响。然而,对其中一些的高结合亲和力为开发具有同种型选择性的相关PKC激活剂提供了希望。至于连接剂的性质:在向膜中招募PKC方面,柔性和亲油的低聚亚甲基链证明优于柔性和亲水的低聚乙二醇或刚性和亲油苯。

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