Alphav beta6 integrin regulates renal fibrosis and inflammation in Alport mouse

doi:10.2353/ajpath.2007.060158

.2007年1月；170(1):110-25.

doi:10.2353/ajpath.2007.060158。

Alphavβ6整合素调节Alport小鼠肾纤维化和炎症

附属公司

PMID： 17200187
预防性维修识别码：下午1762706
内政部： 10.2353/ajpath.2007.060158

Alphavβ6整合素调节Alport小鼠肾纤维化和炎症

Kyungmin哈姆等。美国病理学杂志. 2007年1月.

.2007年1月；170(1):110-25.

doi:10.2353/ajpath.2007.060158。

附属

¹美国马萨诸塞州剑桥市剑桥中心12号Biogen Idec探索生物学系，邮编02142。

PMID： 17200187
预防性维修识别码：项目经理1762706
内政部： 10.2353/ajpath.2007.060158

摘要

转化生长因子（TGF）-β诱导整合素αvβ6优先在上皮重塑部位表达，并已被证明能结合和激活潜在的前体TGF-β。在此，我们发现αvβ6在膜性肾小球肾炎、糖尿病、IgA肾病、Goodpasture综合征和Alport综合征肾上皮的人肾上皮中过度表达。为了评估α-vβ6在肾脏疾病中的潜在调节作用，我们研究了功能阻断α-v beta6单克隆抗体（mAbs）和β6亚单位的基因消融对Col4A3-/-小鼠（一种Alport综合征小鼠模型）肾纤维化的影响。αvβ6在Alport小鼠肾脏中的表达主要在皮质小管上皮细胞中观察到，并与纤维化进展相关。用αvβ6阻断单克隆抗体治疗可抑制活化成纤维细胞的积聚和间质胶原基质的沉积。在β6缺乏的Alport小鼠中观察到类似的肾纤维化抑制作用。肾组织的转录谱分析表明，αvβ6阻断单克隆抗体显著抑制了纤维化和炎症介质表达的疾病相关变化。重组可溶性TGF-βRII处理产生了类似的转录物调节模式，表明αvβ6和TGF-β具有共同的调节功能。这些发现表明，αvβ6有助于调节肾纤维化，并表明这种整合素是一种潜在的治疗靶点。

PubMed免责声明

数字

图1
人肾脏疾病的αvβ6免疫染色。答：用αvβ6单抗（红色）和全细胞角蛋白单抗（绿色）免疫染色的冷冻人肾切片。所有图像均在相同的放大倍数下拍摄。**B类：**αvβ6单克隆抗体免疫染色石蜡包埋人肾切片。

图2
Col4A3中的αvβ6免疫染色^+/−和Col4A3^−/−小鼠肾脏。答：7周龄Col4A3冷冻肾切片^+/−小鼠和Col4A3^−/−用αvβ6单抗（红色）和泛细胞角蛋白单抗（绿色）免疫染色的小鼠。**B类：**4周龄和8周龄Col4A3的石蜡包埋肾脏切片^+/−和Col4A3^−/−用αvβ6单克隆抗体对小鼠进行免疫染色。**抄送：**4周龄、7周龄和8周龄Col4A3肾脏中αvβ6免疫染色的定量^+/−和Col4A3^−/−老鼠(n个= 3).

图3
αvβ6单抗结合的特异性。答：流式细胞术分析与NIH3T3细胞和NIH3T3b6细胞结合的αvβ6单抗（3G9、8G6和8B3）、抗αv单抗（RMV-7）、阴性对照单抗（1E6和MOPC21）和同型对照（大鼠IgG1）。**B类：**免疫染色Col4A3^−/−和Col4A3^−/−;β6^−/−抗αvβ6单克隆抗体（人/鼠嵌合3G9）肾切片。**抄送：**免疫染色Col4A3^−/−和Col4A3^−/−;β6^−/−抗αv多克隆抗体肾切片。

图4
Col4A3中的免疫染色SMA^+/−或Col4A3^−/−各种处理后的小鼠肾脏。答：Col4A3显示肾脏中的免疫染色SMA（红色）和层粘连蛋白（绿色）^−/−3至8.5周龄和未经治疗的年龄匹配的Col4A3小鼠^+/−老鼠。显示了每个治疗组的代表性切片的免疫染色（皮质和髓质）(n个=每组8个）。B类和**抄送：**未经治疗的Col4A3肾脏SMA染色的定量^+/−小鼠和Col4A3^−/−3至7周龄或3至8.5周龄的小鼠接受各种药物治疗。显示了皮质和髓质相对于总图像大小的阳性免疫染色百分比。N个散点图中指定的每个治疗组的值**P（P）*< 0.01, ***P（P）*< 0.05, ****P（P）*<0.001将治疗组与阴性对照单克隆抗体1E6治疗小鼠进行比较。

图5
胶原蛋白1α1的Taqman分析(A类)和胶原蛋白1α2(B类)mRNA水平。从7周龄未经治疗或治疗的Col4A3的肾脏中分离出RNA^−/−小鼠和7周龄未经治疗的Col4A3^+/+老鼠。

图6
Col4A3中肾脏SMA免疫染色和健康小管面积的定量^−/−延迟3G9单克隆抗体治疗的肾脏。答：未经治疗的8.5周龄Col4A3肾脏中的SMA免疫染色^+/−未经治疗的6周龄Col4A3小鼠^−/−未经治疗的8.5周龄Col4A3小鼠^−/−小鼠和8.5周龄Col4A3^−/−对6~8.5周龄的1E6和3G9处理小鼠进行定量。N个散点图中指定的每个治疗组的值**P（P）*<0.0005，将3G9治疗组与阴性对照mAb 1E6治疗的Col4A3进行比较^−/−老鼠***P（P）*与6周龄未经治疗的Col4A3相比，3G9治疗组<0.02^−/−老鼠。**B类：**定量健康小管的面积（健康小管体积指数）、退化小管和间质空间的面积（间质体积指数）以及扩张小管的数量（小管扩张指数）**P（P）*<0.001，以及***P（P）*与阴性对照单克隆抗体1E6处理的Col4A3处理的3G9相比<0.002^−/−老鼠。

图7
7周龄Col4A3小鼠肾脏的基因表达和调控模式^−/−老鼠。所示为395个基因芯片探针组，用于野生型和未经处理的Col4A3之间的两倍或更多变异^−/−（联合国）小组*P（P）*< 0.01. 热图的列显示了各个实验组相对基因表达水平的模式。每列代表由五只小鼠组成的单个实验组的395个标准化平均探针集信号强度值。实验条件下基因表达的变化反映在颜色变化中，如颜色条所示。进行二维层次聚类以探索实验组之间的关系（如树状图所示）。

图8
Col4A3中与肾脏疾病相关的αvβ6依赖基因的功能注释^−/−肾脏。IPA分别在与Col4A3中高表达或低表达基因相对应的探针组列表上进行^−/−肾与野生型相比。用于IPA的列表是最初为显著性（>2倍，*P（P）*<0.01）Col4A3之间的变化^−/−和野生型群体。所示为生物功能的等级排序列表(A类和C类)和标准路径(B类和天)与基因过度表达相关(A类和B类)和下调制(C类和天)在7周龄的Col4A3中^−/−肾脏。

图9
Col4A3差异表达基因的子集和网络分析^−/−通过阻断αvβ6单抗治疗调节肾脏。答：探头组列表的维恩图。维恩圆的面积、它们的并集和交集与相应列表中的探测集数量成正比。B类和**抄送：**从探针组列表中推断出的得分最高的调节网络显著（治疗和未治疗的Alport肾脏之间的变化＞2倍，*P（P）*<0.05）受αvβ6阻断mAbs 3G9的影响(B类)和8G6(C类). 网络的边缘显示了被描述为节点的基因之间的交互方向，并根据其细胞定位进行排列。**带阴影的符号**代表受αvβ6功能阻断影响的基因。它们推断的网络邻居如下所示**打开的符号**.

**图10**
TGF-β1表达的免疫组织化学和Taqman分析。答：Col4A3肾脏切片^+/−和Col4A3^−/−用指示药物治疗的小鼠进行TGF-β1表达的免疫染色。显示了每个治疗组的代表性部位的着色。**B类：**不同治疗组TGF-β1 mRNA水平的Taqman分析。

**图11**
肾脏胶原表达的三色染色和健康肾小管面积的定量。全肾切片(A类)和肾脏切片(B类)10周龄Col4A3以×20显示^+/−;β6^+/−，第4A3列^−/−;β6^+/−和Col4A3^−/−;β6^−/−老鼠。肾脏皮质和髓质区域的代表性切片。**抄送：**定量健康小管的面积（健康小管体积指数）、退化小管和间质空间的面积（间质体积指数）以及扩张小管的数量（小管扩张指数）**P（P）*与Col4A3相比<0.001^−/−;β6^−/−带Col4A3^−/−;β6^+/−老鼠。

请参阅PMC中的此图片和版权信息

类似文章

纤维化和修复中的上皮-间充质相互作用。上皮细胞和成纤维细胞激活转化生长因子-β。
谢泼德·D·。谢泼德D。美国胸科学会，2015年3月；12补充件1（补充件1）：S21-3。doi:10.1513/AnnalsATS.201406-245MG。 Ann Am Thorac Soc.2015年。 PMID：25830829 免费PMC文章。审查。
部分抑制整合素α（v）β6可预防肺纤维化，但不会加剧炎症。
Horan GS、Wood S、Ona V、Li DJ、Lukashev ME、Weinreb PH、Simon KJ、Hahm K、Allaire NE、Rinaldi NJ、Goyal J、Feghali-Bostwick CA、Matteson EL、O'Hara C、Lafyatis R、Davis GS，Huang X、Sheppard D、Violette SM。 Horan GS等人。 Am J Respir Crit Care Med.2008年1月1日；177(1):56-65. doi:10.1164/rccm.200706-805OC。Epub 2007年10月4日。 Am J Respir Crit Care Med.2008年。 PMID：17916809
抑制整合素α（v）β6，一种潜在转化生长因子β的激活剂，可以预防辐射诱导的肺纤维化。
Puthawala K、Hadjiangelis N、Jacoby SC、Bayongan E、Zhao Z、Yang Z、Devitt ML、Horan GS、Weinreb PH、Lukashev ME、Violette SM、Grant KS、Colarossi C、Formenti SC、Munger JS。 Puthawala K等人。 Am J Respir Crit Care Med.2008年1月1日；177(1):82-90. doi:10.1164/rccm.200706-806OC。Epub 2007年10月4日。 Am J Respir Crit Care Med.2008年。 PMID：17916808 免费PMC文章。
在患有Alport综合征的COL4A3基因敲除小鼠中，雷米普利先发制人治疗可延迟肾衰竭并减少肾纤维化。
Gross O、Beirowski B、Koepke ML、Kuck J、Reiner M、Addicks K、Smyth N、Schulze Lohoff E、Weber M。 Gross O等人。《肾脏国际》，2003年2月；63(2):438-46. doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x。《肾脏国际》，2003年。 PMID：12631109
进展性肾病：成纤维细胞、细胞外基质和整合素。
Norman JT、Fine LG。 Norman JT等人。实验肾病。1999年3月至4月；7(2):167-77. doi:10.1159/000020597。实验肾病。1999. PMID：10213870 审查。

查看所有类似文章

引用人

人脐带间充质干细胞治疗Alport综合征肾功能不全：中国开放性单臂试验方案。
黄磊，邹杰，张毅，顾杰，吴杰，张C。 Huang L等人。 BMJ公开赛。2024年3月15日；14（3）：e075138。doi:10.1136/bmjopen-2023-075138。 BMJ公开赛。2024 PMID：38490657 免费PMC文章。
人类和小鼠孟德尔单基因IV型胶原肾病的遗传修饰物。
Deltas C、Papagregoriou G、Louka SF、Malatras A、Flinter F、Gale DP、Gear S、Gross O、Hoefele J、Lennon R、Miner JH、Renieri A、Savige J、Turner AN。 Deltas C等人。基因（巴塞尔）。2023年8月25日；14(9):1686. doi:10.3390/genes14091686。基因（巴塞尔）。2023 PMID：37761826 免费PMC文章。审查。
TGF-β信号转导与健康和疾病。
马萨古埃J，Sheppard D。 Massague J等人。单元格。2023年9月14日；186(19):4007-4037. doi:10.1016/j.cell.2023.07.036。单元格。2023 PMID：37714133 免费PMC文章。审查。
减少组织损伤后过度疤痕的细胞外靶点。
Fertala J、Wang ML、Rivlin M、Beredjiklian PK、Abboud J、Arnold WV、Fertala-A。 Fertala J等人。生物分子。2023年4月27日；13(5):758. doi:10.3390/biom13050758。生物分子。2023 PMID：37238628 免费PMC文章。审查。
免疫力与肾脏和心脏高血压之间的联系。
Benson LN、Guo Y、Deck K、Mora C、Liu Y、Mu S。 Benson LN等人。《Front Cardiovasc Med.2023年3月9日》；10:1129384. doi:10.3389/fcvm.2023.1129384。eCollection 2023年。《Front Cardiovasc Med.2023》。 PMID：36970367 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Okada H，Kalluri R.导致肾纤维化进展和消退的细胞和分子途径。2005年《现代分子医学》；5:467–474.-公共医学
1. Sheppard D.肺上皮整合素的功能：从发育到疾病。《生理学评论》，2003年；83:673–686.-公共医学
1. Norman JT、Fine LG。进展性肾病：成纤维细胞、细胞外基质和整合素。实验肾病。1999;7:167–177.-公共医学
1. Border WA，Noble NA。转化生长因子-β和血管紧张素II在肾纤维化中的相互作用。高血压。1998;31:181–188.-公共医学
1. Wang W，Koka V，Lan HY。肾脏疾病中的转化生长因子-β和Smad信号转导。肾脏学。2005;10:48–56.-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Okada H，Kalluri R.导致肾纤维化进展和消退的细胞和分子途径。2005年《现代分子医学》；5:467–474.-公共医学

[2] Okada H，Kalluri R.导致肾纤维化进展和消退的细胞和分子途径。2005年《现代分子医学》；5:467–474.-公共医学

[3] Sheppard D.肺上皮整合素的功能：从发育到疾病。《生理学评论》，2003年；83:673–686.-公共医学

[4] Sheppard D.肺上皮整合素的功能：从发育到疾病。《生理学评论》，2003年；83:673–686.-公共医学

[5] Norman JT、Fine LG。进展性肾病：成纤维细胞、细胞外基质和整合素。实验肾病。1999;7:167–177.-公共医学

[6] Norman JT、Fine LG。进展性肾病：成纤维细胞、细胞外基质和整合素。实验肾病。1999;7:167–177.-公共医学

[7] Border WA，Noble NA。转化生长因子-β和血管紧张素II在肾纤维化中的相互作用。高血压。1998;31:181–188.-公共医学

[8] Border WA，Noble NA。转化生长因子-β和血管紧张素II在肾纤维化中的相互作用。高血压。1998;31:181–188.-公共医学

[9] Wang W，Koka V，Lan HY。肾脏疾病中的转化生长因子-β和Smad信号转导。肾脏学。2005;10:48–56.-公共医学

[10] Wang W，Koka V，Lan HY。肾脏疾病中的转化生长因子-β和Smad信号转导。肾脏学。2005;10:48–56.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

Alphavβ6整合素调节Alport小鼠肾纤维化和炎症

附属

Alphavβ6整合素调节Alport小鼠肾纤维化和炎症

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

分子生物学数据库

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

分子生物学数据库

其他